Envelhecimento e 'células zumbis' - o que sabemos até agora

A professora Judith Campisi é uma renomada cientista responsável por pesquisas inovadoras sobre a relação entre câncer, envelhecimento e células senescentes – células 'zumbis' que perderam a capacidade de se dividir, mas se recusam a morrer. Ela recentemente deu uma entrevista para o Buck Institute para discutir tudo o que sabemos e não sabemos sobre a senescência até agora, e para onde a pesquisa futura está indo. As células senescentes são a chave para interromper o processo de envelhecimento? Compreendendo a Senescência O que são células senescentes? As células podem se tornar senescentes em várias circunstâncias. As células senescentes têm três características definidoras: Eles não podem mais dividir Eles resistem à morte em circunstâncias em que outras células se autodestroem Eles secretam moléculas de sinalização que afetam seus vizinhos As células senescentes não são de todo ruins – elas podem ser benéficas, especialmente em pessoas jovens. No embrião, a senescência ocorre em ondas que contribuem para a formação de certas estruturas e até desempenham um papel no desencadeamento do trabalho de parto. Quando você se corta, a inflamação no tecido lesionado causa senescência nas células próximas. Essas células senescentes secretam fatores de crescimento que ajudam no processo de cicatrização de feridas. As células senescentes também ajudam a nos proteger contra o câncer. Mesmo crianças de 5 anos têm mutações causadoras de câncer, mas muito raramente essas mutações resultam em um tumor, e uma das razões para isso é que a maioria das células cancerígenas se torna senescente, deixando-as incapazes de se dividir ainda mais. À medida que envelhecemos, o número de células senescentes em nossos tecidos aumenta. As células senescentes estão concentradas nos locais das doenças relacionadas à idade, incluindo o câncer, e acreditamos que elas conduzem as doenças relacionadas à idade por meio das moléculas que secretam. Cicatrização de feridas sem cicatrizes: do desenvolvimento à senescência - ScienceDirect Os efeitos da senescência de curto prazo são benéficos (azul), mas o acúmulo de células senescentes a longo prazo é problemático (vermelho). Fonte Como detectar células senescentes? As células senescentes não parecem muito diferentes das células normais – elas parecem um pouco maiores do que as células normais, mas geralmente não são fáceis de reconhecer se você não trabalha com elas há muito tempo. Felizmente, temos algumas dezenas de marcadores para detectá-los. Podemos usar esses marcadores para corar células senescentes para que possam ser facilmente identificadas ao microscópio. Infelizmente, nenhum desses marcadores é realmente específico – algumas células não senescentes ainda produzirão moléculas indicativas de senescência. Por exemplo, algumas células-tronco existem em um estado chamado quiescência : elas não se dividem, exceto em certas circunstâncias, a fim de regenerar tecidos danificados, por exemplo. Algumas das proteínas envolvidas no bloqueio da divisão celular nessas células são as mesmas proteínas que bloqueiam a divisão celular em células senescentes. Visão geral da senescência e envelhecimento celular | Tecnologia de Sinalização Celular Células normais (esquerda) e células senescentes (direita) vistas após coloração com beta galactosidase, que torna as células senescentes azuis. Fonte O que acontece com as células depois que elas se tornam senescentes? Sabemos que as células que se tornam senescentes no embrião não permanecem – parece que o sistema imunológico remove as células senescentes quando elas não são mais necessárias. No entanto, isso claramente não está acontecendo com rapidez suficiente em adultos. Sabemos que o sistema imunológico diminui com a idade, portanto, o acúmulo de células senescentes pode ser devido à incapacidade do sistema imunológico de removê-las tão rapidamente quanto antes. No entanto, também é possível que as células senescentes sejam produzidas em um ritmo mais rápido em adultos mais velhos. Isso ocorre porque os fatores que normalmente desencadeiam a senescência – como danos ao DNA, mutações genéticas e danos às mitocôndrias – tornam-se mais prováveis ​​com o aumento da idade. As células são capazes de se autodestruir por meio de um processo chamado apoptose, mas as células senescentes são resistentes à apoptose e devem ser removidas pelo sistema imunológico. Não sabemos realmente por que algumas células se destroem, enquanto outras esperam para serem destruídas. Pode ser um tipo de mecanismo de segurança – as células senescentes podem servir a um propósito dentro de um tecido, então talvez as células imunológicas sejam necessárias para examinar a estrutura geral do tecido e garantir que as células senescentes tenham feito seu trabalho antes de serem removidas. De onde vem nossa compreensão das células senescentes e seu comportamento? A maior parte do nosso conhecimento sobre senescência vem da cultura de tecidos, tanto de camundongo quanto de tecido humano. Podemos fazer com que as células em cultura se tornem senescentes, por exemplo, expondo-as à radiação. Infelizmente, não sabemos ao certo por que as células senescentes se acumulam com a idade em seres humanos vivos. A pesquisa futura se concentrará no estudo dos padrões de expressão gênica em células nas quais a senescência é induzida, procurando esses mesmos padrões em tecidos humanos. Isso pode nos ajudar a entender melhor o que realmente está causando a senescência. A senescência é diferente entre diferentes tecidos e órgãos? Células de tipos diferentes parecem sofrer senescência em taxas diferentes e com resultados diferentes. Diferentes tipos de células também podem exibir marcadores únicos de senescência, e isso pode nos ajudar a distinguir as células senescentes com mais precisão no futuro. No cérebro, parece que os neurônios podem se tornar senescentes, mas parece que a senescência das células residentes no cérebro, chamadas células gliais, pode ser mais importante quando se trata do envelhecimento cerebral. Essas células são um pouco como os 'jardineiros' do cérebro, podando sinapses desnecessárias, controlando o fluxo sanguíneo e muito mais. Quais doenças relacionadas à idade são causadas por células senescentes? Células senescentes são importantes condutores de câncer. Isso pode parecer contra-intuitivo, já que a senescência impede que uma célula se divida e, assim, evita que ela se torne cancerosa. Isso geralmente é o que acontece em pessoas mais jovens. No entanto, à medida que mais e mais mutações se acumulam com a idade, aumentam as chances de uma mutação que permita que uma célula escape da senescência. Uma vez que tal célula surge, os sinais moleculares secretados por células senescentes próximas criam um ambiente favorável para o desenvolvimento do câncer. Sabemos que esse ambiente desempenha um papel importante em modelos animais. A eliminação de células senescentes de camundongos suprime o desenvolvimento de câncer na velhice, mas não na juventude. As células senescentes secretam fatores de crescimento e moléculas inflamatórias que fornecem um ambiente favorável para o crescimento do câncer. Fonte Como já mencionado, há evidências de que células senescentes existem no cérebro e desempenham um papel no envelhecimento cerebral. Muito recentemente, foi demonstrado que astrócitos senescentes (um tipo de célula glial) podem resultar na morte de neurônios vizinhos. Se você incubar astrócitos humanos senescentes com neurônios humanos saudáveis, eles coexistirão normalmente. No entanto, ao receber um sinal na forma do neurotransmissor excitatório glutamato, os astrócitos senescentes regulam negativamente as proteínas de transporte que eliminam o excesso de glutamato, e esse excesso de glutamato pode matar os neurônios vizinhos. As células senescentes contribuem para a inflamação – um termo usado para descrever níveis elevados de inflamação crônica em todo o corpo. Se você der uma biópsia do fígado a um patologista, ele poderá dizer se é velho ou jovem observando a infiltração de certas células imunológicas – essa é uma característica geral dos tecidos envelhecidos. As células senescentes liberam moléculas sinalizadoras que atraem células imunológicas e parecem ser importantes contribuintes para a inflamação, embora certamente não sejam as únicas responsáveis. Essas células imunes causam danos aos tecidos e podem contribuir para a maioria das doenças relacionadas à idade. Alvo de Células Senescentes Foto de Christina Victoria Craft no Unsplash Como podemos eliminar as células senescentes? A remoção de células senescentes em camundongos pode ser feita por meio de manipulação genética. O laboratório do professor Campisi desenvolveu modelos de camundongos nos quais a administração de uma droga benigna provocará a morte em células que expressam marcadores de senescência. É graças a esses modelos que sabemos que a senescência desempenha um papel em tantas doenças relacionadas à idade. A eliminação de células senescentes pode até rejuvenescer certos tecidos. Por exemplo, quando você elimina as células senescentes das articulações osteoartríticas, as células dentro da articulação começam a sintetizar mais proteínas lubrificantes. Atualmente, existem duas classes principais de drogas que visam células senescentes em humanos: Os senolíticos são drogas projetadas para matar células senescentes sem prejudicar as células normais. A mais conhecida dessas drogas geralmente mata as células senescentes visando proteínas que inibem a autodestruição nas células senescentes. Essas proteínas estão elevadas em células senescentes, mas não em células normais, que na sua maioria não são afetadas. No entanto, isso depende da concentração da droga e do tipo de célula. Ensaios clínicos humanos de senolíticos estão em seus estágios iniciais. Os senomorfos são drogas que não são projetadas para matar células senescentes, mas sim para suprimir os fatores que elas secretam. O professor Campisi não está tão entusiasmado com essas drogas porque elas não oferecem uma solução permanente – se você parar de tomar a droga, as células senescentes voltarão a secretar moléculas nocivas. Quando essas drogas poderiam chegar à clínica? É sempre difícil definir um cronograma para o desenvolvimento de medicamentos, mas provavelmente veremos aplicações clínicas limitadas para senolíticos/senomorfos no tratamento de doenças relacionadas à idade na próxima década. Medicamentos para o tratamento de problemas oculares podem ser um bom ponto de partida, pois os medicamentos aplicados no olho não entram na circulação, o que minimiza o risco envolvido com uma nova classe de medicamentos. Existem também drogas amplamente utilizadas que demonstraram atingir as células senescentes. O medicamento para diabetes metformina, por exemplo, é um senomórfico que está atualmente sob investigação para determinar se pode reduzir a ocorrência de doenças relacionadas à idade. Podemos medir a carga de células senescentes de alguém? Não podemos realmente fazer isso no momento, mas esperamos que seja possível em algum momento. Idealmente, seria possível coletar uma amostra de sangue ou mesmo uma amostra de urina e procurar marcadores de senescência que seriam usados ​​para estimar qual seria a carga geral de células senescentes. Este será um passo importante para o desenvolvimento de medicamentos - leva muitos anos para provar que um medicamento é benéfico em termos de doenças relacionadas à idade, mas pelo menos poderíamos ver se ele poderia efetivamente reduzir a carga de células senescentes de uma forma que é prático para um grande ensaio clínico. Qual é o próximo grande problema que precisa ser resolvido? Um dos próximos obstáculos para nossa compreensão da senescência é descobrir como a senescência difere em diferentes tecidos. Precisamos entender quando a senescência é útil e quando não é. Por exemplo, a eliminação de células senescentes em camundongos pode diminuir a taxa de cicatrização de feridas. No entanto, a administração de uma molécula secretada por células senescentes, chamada PDGF-AA, restaurou sua capacidade de cicatrização de feridas. Então, idealmente, não queremos eliminar todas as células senescentes – apenas aquelas que estão contribuindo para doenças relacionadas à idade. Referências Judy Campisi: Compreendendo a senescência: https://www.buckinstitute.org/podcasts/understanding-senescence/