O efeito da restrição calórica na longevidade
Patrícia de Souza Genaro1, Karin Sedó Sarkis1, Ligia Araújo Martini
RESUMO
A restrição calórica (RC) é uma das formas de intervenção nutricional mais amplamente discutida
para se estender o tempo de vida em uma variedade de espécies, inclusive seres humanos. A RC
parece reduzir a incidência de doenças relacionadas à idade.
O mecanismo clássico que poderia explicar o efeito do consumo calórico no envelhecimento está relacionado à redução da gordura corporal e à sinalização da insulina, somada às espécies reativas de oxigênio produzidas durantea respiração que causam danos oxidativos ao DNA e ao RNA das células, promovendo o processo de envelhecimento e o aumento do risco de doenças.
No entanto, o efeito da RC na longevi-
dade em humanos ainda não está bem estabelecido e mais estudos são necessários para que os
mecanismos celulares e moleculares responsáveis pelos efeitos terapêuticos da restrição calórica
sejam elucidados. Além disso, é necessário diferenciar os efeitos benéficos da restrição calórica
daqueles relacionados a hábitos alimentares saudáveis.
Descritores
Restrição calórica; envelhecimento; estresse oxidativo; doenças crônicas
ABSTRACT
Calorie restriction (CR) is the most evaluated nutritional intervention to increase lifespan in a va-
riety of animal species, including human beings. CR has also been shown to delay the onset or
reduce the incidence of many age-related diseases. The mechanism that could explain the effect
of calorie intake on aging is related to the reduction of body fat and insulin signaling as well as
reactive oxygen species produced during breathing. These phenomena cause oxidative damage
to DNA and RNA promoting the process of aging and increasing the risk of illnesses. However,
the effect of CR on longevity in human beings is not fully established and further studies are
necessary in order to identify the molecular and cellular mechanisms for the therapeutic effect
of RC. Moreover, it is necessary to set up the differences between the beneficial effects of caloric
restriction from those related to dietary healthy habits.
InTRODUçãO
O processo de envelhecimento é complexo e associa-
se a uma perda gradual das funções fisiológicas
regulada por fatores genéticos e ambientais. A restrição
calórica (RC), definida como uma redução da ingestão
calórica abaixo do ad libitum, sem desnutrição, é uma
das formas de intervenção nutricional mais amplamente
discutidas para se estender o tempo de vida em uma va-
riedade de espécies, inclusive mamíferos (1-3).
Estudos em modelos animais associam a RC a uma menor incidência de doenças relacionadas à idade, tais como doenças cardiovasculares, câncer e diabetes (1-3), no en-
tanto, os efeitos da RC em seres humanos ainda não estão
bem estabelecidos (4,5). Sendo assim, esta revisão visa a
elucidar as principais evidências dos efeitos da RC sobre a
longevidade do ponto de vista endocrinometabólico.
HIpóTESES DO MECAnISMO DE ATUAçãO DA
RESTRIçãO CAlóRICA nA lOngEvIDADE
O mecanismo biológico responsável pelo efeito da restrição calórica na longevidade ainda é desconhecido, no entanto, algumas hipóteses têm sido propostas, tais como: hipótese da redução da gordura corporal e sinalização da insulina, e hipótese da redução da produção de espécie reativa de oxigênio e atenuação dos danos oxidativos (6).
Hipótese da redução da gordura corporal e sinalização da insulina
A alteração fisiológica, importante durante a restrição calórica, é iniciada com a redução da concentração de glicose no sangue ocasionada pela baixa ingestão de energia proveniente da dieta. Isto levará a uma diminuição da produção de insulina pelas células ß do pâncreas e, consequentemente, a uma diminuição do depósito de tecido adiposo, principalmente tecido adiposo branco .
Pesquisas recentes têm demonstrado que o depósito de gordura (tecido adiposo branco) tem outras funções
além de estocar gordura (8,9). Tecido adiposo branco é um órgão endócrino, que produz hormônios ativos
em todo o organismo como: fator de necrose tumoral-α (TNF-α), resistina, adiponectina e leptina (10). A alteração do depósito de gordura, principalmente o tecido adiposo branco, poderia modificar a secreção desses hormônios, como liberar maior concentração de adiponectina e menor concentração de TNF-α, melhorando a sensibilidade à insulina em diversos tecidos, como o muscular e o hepático.
Essas mudanças endocrinometabólicas pode-
riam promover maior expectativa de vida (11,12).
Hipótese da redução da produção de espécie reativa
de oxigênio e atenuação dos danos oxidativos
As espécies reativas de oxigênio são formadas pela respi-
ração celular. De todo o oxigênio utilizado pelas células
na respiração, cerca de 2% dos átomos ficarão apenas
parcialmente reduzidos por aceitar um só elétron.
As principais espécies reativas de oxigênio resultantes são
o ânion superóxido (O2-), o peróxido de hidrogênio (H2O2) e o radical hidroxil (OH-) que muito reativas e que, por isso, oxidam parcialmente com outras moléculas que se encontrem próximas, tais como lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. Além disso, as espécies
reativas de oxigênio ativam um fator transcricional
pró-inflamatório denominado NF-κB, responsável pela
transcrição de proteínas pró-inflamatórias como TNF-α
e inteterleucinas 1, 2 e 6.
Os danos oxidativos, como a ativação de genes pró-
inflamatórios, causados por essas espécies reativas de
oxigênio estão fortemente relacionados ao envelheci-
mento e à patogênese de diversas doenças crônicas não
transmissíveis, como aterosclerose, diabetes, artrite reu-
matoide, desordens neurodegenerativas e câncer .
O mecanismo pelo qual a restrição calórica diminui
a formação das espécies reativas de oxigênio ainda não
está estabelecido; no entanto, a RC parece promover
melhora nos danos oxidativos, como a supressão da ex-
pressão e a ativação do NF-κB. Além disso, melhora o
sistema de reparação do DNA celular .
TEORIAS MOlECUlARES DO MECAnISMODE ATUAçãO DA RESTRIçãO CAlóRICA nA
lOngEvIDADE
Muitos dos efeitos da restrição calórica parecem ser me-
diados pela regulação dos genes envolvidos no reparo
celular, na resistência ao estresse e na proteção contra
danos oxidativos, assim como genes responsáveis pela
redução na mediação da inflamação e na prevenção de
algumas alterações da expressão gênica que ocorrem
com a idade .
Algumas teorias surgiram e vários caminhos de sinalização celular têm sido relacionados à longevidade.
Uma das primeiras vias de sinalização proposta foi a diminuição das concentrações de glicose determinada pela adenosina monofosfato cíclico (AMP cíclico), dependente da via da proteína quinase A (PKA), a qual sinaliza a disponibilidade da glicose para células .
Outra via de sinalização foi encontrada em levedu-
ras, nas quais se descobriu que o efeito determinante
da longevidade era mediado pela indução de um gene
chamado silent information regulator 2 (regulador de
informação silenciosa, ou apenas Sir2) que codifica
uma enzima, a histona desacetilase dependente de ni-
cotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) (20). Estu-
dos de proteômica comparada mostraram que a Sir2
pertence a uma classe de proteínas chamadas sirtuínas.
Em mamíferos, há sete genes de sirtuínas, e a sirtuína 1
(SIRT1) é a mais parecida com Sir2 .
Sabe-se que, em mamíferos, a restrição calórica au-
menta as concentrações de SIRT1 e sua expressão, en-
quanto a atividade biológica parece mediar a atividade
de importantes reguladores de transcrição do metabo-
lismo como forkhead transcription factor (FOXO1),
peroxisome prolifarator-activated receptor α (PPARα),
peroxisome prolifarator-activated receptor γ (PPARγ),
PPARγ coactivator-1α (PGC-1α) (22).
No fígado, a SIRT1 desacetecila e ativa PGC-1α, que interage com
FOXO1, no qual induz a ativação da gliconeogênese e
diminui a glicólise (23). No tecido muscular, a SIRT1
ativa PGC-1α, induzindo a biogênese mitocondrial e
aumentando a oxidação de ácidos graxos . No te-
cido adiposo branco, suprime a atividade transcricional
do PPARγ, levando ao aumento da mobilização de gor-
dura e à diminuição da adipogênese . As SIRT3
e SIRT4 parecem desempenhar papéis importantes no
funcionamento da mitocôndria.
Na presença de restrição calórica, ocorre a ativação da nicotinamide phospho-
ribosyltransferase (NAMPT) que catalisa a síntese de
nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD). Concen-
trações elevadas de NAMPT levam ao aumento mito-
condrial de NAD+ que promove a proteção ao estresse
genotóxico e morte celular (24). O papel preciso das
sirtuínas na regulação da longevidade ainda não está to-
talmente elucidado, mas os estudos realizados até agora
mostraram que essas proteínas apresentam papel funda-
mental na determinação da longevidade.
RESTRIçãO CAlóRICA EM MODElOS AnIMAIS
Em 1935, McCay e cols. publicaram pela primeira vez
o efeito da restrição calórica (RC) em ratos. O estudo
observou que, quando a restrição calórica era executada
após a puberdade, os ratos apresentavam vida prolongada
e atenuação das severidades de doenças crônicas (25).
Sabe-se que, em roedores, a redução calórica de
30% a 60% menos que o ad libitum imediatamente após
a puberdade (seis meses) causou um aumento propor-
cional de 30% a 60% na expectativa de vida máxima,
enquanto uma redução de 44% na ingestão calórica na
idade adulta (12 meses) estendeu a expectativa de vida
máxima em somente 10% a 20% (26).
Estudos conduzidos em camundongos atestaram
que a restrição calórica aumenta a longevidade impe-
dindo ou retardando a ocorrência das doenças crônicas
como: arteriosclerose, cardiomiopatia, diabetes, doenças
autoimunes, câncer, Alzheimer e Parkinson .
Camundongos transgênicos com elevada concentração de hormônio do crescimento mostraram que a restrição calórica parece promover alterações nas adipocinas, pois foram observados aumento da adiponectina e diminuição nos níveis séricos de interleucina-6 (IL-6),
triacilgliceróis, colesterol e melhor sensibilidade à insulina .
Outro estudo realizado por Guo e cols., em 2002, observou que camundongos homozigotos paraa apolipoproteína E (ApoE (-/-)) que se alimentavam
com uma dieta restritiva em calorias (60% menos que o
ad libitum) tinham diminuição significativa nas lesões
ateroscleróticas quando comparados a camundongos que não foram submetidos à restrição calórica. Além disso, camundongos (ApoE (-/-)) com restrição calórica apresentavam diminuição significativa do estresse oxidativo na parede da aorta, contribuindo para um efeito antiaterogênico .
Estudos avaliando o efeito da restrição calórica no
sistema imune parecem ser dependentes da ativação de
linfócito T e macrófagos, pois ambos são responsáveis
pelo tipo e extensão da resposta imune. Em modelos
animais, a restrição calórica parece retardar o início das
doenças autoimunes dependentes de linfócito-T e ma-
crófagos como artrite reumatoide e lúpus eritomatoso
sistêmico. Estudo em modelo animal para lúpus erito-
matoso sistêmico e com doença renal como desfecho
observou que a restrição calórica de 40%, quando ini-
ciada com seis semanas de vida, retardava o aparecimen-
to da doença renal autoimune .
A restrição calórica parece diminuir a neurodegeneração no cérebro causada pela doença de Alzheimer e
Parkinson (30,31). Estudo realizado em primatas indu-
zidos à doença de Parkinson demonstrou menor déficit
motor naqueles com restrição calórica de 30% quando
comparados a primatas que ingeriram uma dieta nor-
mal. Na análise neuroquímica, observou-se também
que as concentrações de dopamina e de dois de seus
metabólitos estavam mais elevadas no grupo com res-
trição calórica .
Patel e cols. examinaram o efeito da restrição caló-
rica com duração de 6 a 14 semanas em camundongos
transgênicos para a doença de Alzheimer. Houve di-
minuição substancial de 50% na imunorreatividade da
beta-amioide, peptídeo que se acumula na massa cere-
bral nesta doença (31).
RESTRIçãO CAlóRICA EM HUMAnOs
Ainda não está estabelecido se a restrição calórica teria
o mesmo efeito benéfico sobre a longevidade de huma-
nos que tem sobre os animais. Sabe-se que a restrição
calórica dispara um mecanismo de proteção da vida em
animais de vida curta, tais como roedores, que permite
que sobrevivam a períodos de escassez alimentar. Contudo, a existência desse mesmo mecanismo em humanos não é conhecida. Entretanto, a escassez de comida durante a Segunda Guerra Mundial foi associada a uma diminuição de mortalidade por doença coronariana em
países europeus (32).
Um estudo foi feito na Biosfera 2, local projetado para ser autossuficiente e ecologicamente controlado, em que oito participantes ficaram enclausurados du-
rante dois anos. Durante 18 meses, esses participantes tiveram uma dieta com restrição da ingestão calórica de 22% (2.500 kcal/dia para 1.925 kcal/dia). Observou-se redução do índice de massa corporal, além de redução de fatores de risco metabólicos para doenças coronarianas, tais como perfil lipídico e pressão sanguínea .
Resultados de estudos (34-36) realizados nos membros da Caloric Restriction Society, isto é, pessoas que
fazem restrição calórica por livre arbítrio, foram publicados recentemente. O grupo de restrição calórica tinha um consumo de 1.800 kcal/dia (30% menos caloria quando comparado à dieta típica americana, pareado para sexo e idade). Essa limitação durou aproximada-
mente seis anos e meio.
Além da restrição calórica, era realizada uma dieta baseada na alta ingestão de frutas, vegetais, leite e derivados, proteína derivada da soja e baixo consumo de alimentos refinados. Os dados foram comparados com os dados de um grupo que seguia uma alimentação típica americana. Foi observado que o grupo com restrição calórica tinha menor porcentagem de gordura corporal, pressão sanguínea sistólica e diastólica menor, assim como melhor perfil lipídico, aumento da sensibilidade à insulina, baixos níveis de marcadores inflamatórios e baixa concentração de triiodotironina.
Um programa de pesquisa denominado CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects
of Reducing Calorie Intake), ainda em andamento,que envolve três centros de estudos: Tufts University,
Pennington Biomedical Research Center e WashingtonUniversity, está sendo realizado a fim de estudar me-
lhor o efeito da restrição calórica em humanos (37-41).
A fase 1 do estudo consiste em três estudos pilotospara determinar a viabilidade de se investigar o efeito
da restrição calórica em pessoas da comunidade, viven-
do livremente.
O estudo na Universidade de Tufts teve
12 meses de duração com 25% de restrição calórica da
dieta, com indivíduos (homens e mulheres) entre 24 e
42 anos de idade, saudáveis e com sobrepeso (IMC 25
a 29,9 kg/m2). O estudo em Pennington também teve
12 meses de duração com 25% de restrição calórica em
homens e mulheres saudáveis entre 25 e 50 anos de
idade.
O estudo da Universidade de Washington en-
volveu homens e mulheres saudáveis e com sobrepe-
so, entre 50 e 60 anos de idade e com duração de 12
meses com 20% de restrição calórica. Os resultados da
fase 1 em Pennington, após seis meses de duração, ape-
nas apresentaram diminuição de 10% do peso corporal,
diminuição significativa da temperatura corporal, na
triiodotiroxina (T3), gordura corporal, tecido adiposo
visceral e tecido adiposo subcutâneo, tamanho da célula
adiposa, gordura intra-hepática, insulina de jejum e me-
lhora significativa da sensibilidade à insulina (37-39).
Os resultados da fase 1 em Washington com 12 meses
de duração foram: redução de 10,7% no peso corporal
e diminuição do IMC de 27,2 para 24,4 kg/m2. Houve
também uma redução significativa da gordura corpo-
ral, gordura visceral, gordura subcutânea abdominal,
concentração de leptina, insulina e glicemia de jejum.
A sensibilidade à insulina também aumentou significati-
vamente em resposta à restrição calórica .
A fase 2 do projeto CALERIE envolvendo os mes-
mos centros de pesquisas já está em andamento. Essa
fase terá duração de 24 meses e uma maior inclusão de
indivíduos eutróficos e saudáveis, com idade entre 25 e
40 anos, com 25% de restrição calórica. Os resultados
dessas pesquisas serão finalizados no ano de 2011.
Embora a restrição calórica pareça ser benéfica e os
resultados fornecidos pelos estudos demonstrem van-
tagens para o sistema cardiovascular e metabolismo da
glicose e lipídeos, um estudo avaliando a massa óssea
observou diminuição significativa da densidade mineral
óssea total do quadril (-2,2%) e na densidade mineral
óssea da coluna lombar (-2,2%) em comparação a indi-
víduos saudáveis.
A restrição calórica está associada, ainda, à diminui-
ção no metabolismo energético e à redução da taxa do
metabolismo basal; no entanto, esse efeito é contro-
verso, pois poderia estar relacionado à perda de peso
e adaptação metabólica dos tecidos muscular e adiposo
. Além disso, não é possível determinar um ponto
de corte seguro para restrição calórica, uma vez que há
diferentes fatores que a influenciam como, por exem-
plo: composição corporal, diferença do gasto energéti-
co total segundo estágio de vida e gênero e a duração
da restrição calórica .
Adicionalmente, para se avaliar o real efeito da res-
trição calórica na longevidade, seria necessário caracte-
rizar e identificar novos marcadores do envelhecimento
que estejam relacionados à adaptação do sistema neuro-
endócrino, prevenção da inflamação e proteção contra
os prejuízos do estresse oxidativo que poderiam ajudar
a predizer morbidade e mortalidade na população em
geral .
Por outro lado, os efeitos benéficos observados nos
estudos em humanos podem também estar relacionados
a hábitos alimentares e de vida mais saudáveis. Portanto,
seria necessário comparar, idealmente por meio de ensaios
clínicos randomizados, o efeito da redução na ingestão
alimentar e a alteração na qualidade da dieta, uma vez que
ambos parecem ser concomitantes. Mesmo que a restri-
ção calórica pareça aumentar a expectativa de vida e maxi-
mizar a longevidade humana, a adesão à restrição calórica
por período de tempo prolongado seria incerta .
COnClUSãO
O efeito da restrição calórica na longevidade em hu-
manos ainda não está bem estabelecido. As informa-
ções disponíveis sugerem que a redução de 20% a 30%
de calorias na dieta parece diminuir o risco de desen-
volvimento de doenças crônicas não transmissíveis;
no entanto, mais estudos são necessários para que os
mecanismos celulares e moleculares responsáveis pelos
efeitos terapêuticos da restrição calórica sejam identi-
ficados. Além disso, é necessário diferenciar os efeitos
benéficos da restrição calórica daqueles relacionados a
hábitos alimentares e de vida saudáveis.
Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse
científico neste estudo.
Patrícia de Souza Genaro1, Karin Sedó Sarkis1, Ligia Araújo Martini
RESUMO
A restrição calórica (RC) é uma das formas de intervenção nutricional mais amplamente discutida
para se estender o tempo de vida em uma variedade de espécies, inclusive seres humanos. A RC
parece reduzir a incidência de doenças relacionadas à idade.
O mecanismo clássico que poderia explicar o efeito do consumo calórico no envelhecimento está relacionado à redução da gordura corporal e à sinalização da insulina, somada às espécies reativas de oxigênio produzidas durantea respiração que causam danos oxidativos ao DNA e ao RNA das células, promovendo o processo de envelhecimento e o aumento do risco de doenças.
No entanto, o efeito da RC na longevi-
dade em humanos ainda não está bem estabelecido e mais estudos são necessários para que os
mecanismos celulares e moleculares responsáveis pelos efeitos terapêuticos da restrição calórica
sejam elucidados. Além disso, é necessário diferenciar os efeitos benéficos da restrição calórica
daqueles relacionados a hábitos alimentares saudáveis.
Descritores
Restrição calórica; envelhecimento; estresse oxidativo; doenças crônicas
ABSTRACT
Calorie restriction (CR) is the most evaluated nutritional intervention to increase lifespan in a va-
riety of animal species, including human beings. CR has also been shown to delay the onset or
reduce the incidence of many age-related diseases. The mechanism that could explain the effect
of calorie intake on aging is related to the reduction of body fat and insulin signaling as well as
reactive oxygen species produced during breathing. These phenomena cause oxidative damage
to DNA and RNA promoting the process of aging and increasing the risk of illnesses. However,
the effect of CR on longevity in human beings is not fully established and further studies are
necessary in order to identify the molecular and cellular mechanisms for the therapeutic effect
of RC. Moreover, it is necessary to set up the differences between the beneficial effects of caloric
restriction from those related to dietary healthy habits.
InTRODUçãO
O processo de envelhecimento é complexo e associa-
se a uma perda gradual das funções fisiológicas
regulada por fatores genéticos e ambientais. A restrição
calórica (RC), definida como uma redução da ingestão
calórica abaixo do ad libitum, sem desnutrição, é uma
das formas de intervenção nutricional mais amplamente
discutidas para se estender o tempo de vida em uma va-
riedade de espécies, inclusive mamíferos (1-3).
Estudos em modelos animais associam a RC a uma menor incidência de doenças relacionadas à idade, tais como doenças cardiovasculares, câncer e diabetes (1-3), no en-
tanto, os efeitos da RC em seres humanos ainda não estão
bem estabelecidos (4,5). Sendo assim, esta revisão visa a
elucidar as principais evidências dos efeitos da RC sobre a
longevidade do ponto de vista endocrinometabólico.
HIpóTESES DO MECAnISMO DE ATUAçãO DA
RESTRIçãO CAlóRICA nA lOngEvIDADE
O mecanismo biológico responsável pelo efeito da restrição calórica na longevidade ainda é desconhecido, no entanto, algumas hipóteses têm sido propostas, tais como: hipótese da redução da gordura corporal e sinalização da insulina, e hipótese da redução da produção de espécie reativa de oxigênio e atenuação dos danos oxidativos (6).
Hipótese da redução da gordura corporal e sinalização da insulina
A alteração fisiológica, importante durante a restrição calórica, é iniciada com a redução da concentração de glicose no sangue ocasionada pela baixa ingestão de energia proveniente da dieta. Isto levará a uma diminuição da produção de insulina pelas células ß do pâncreas e, consequentemente, a uma diminuição do depósito de tecido adiposo, principalmente tecido adiposo branco .
Pesquisas recentes têm demonstrado que o depósito de gordura (tecido adiposo branco) tem outras funções
além de estocar gordura (8,9). Tecido adiposo branco é um órgão endócrino, que produz hormônios ativos
em todo o organismo como: fator de necrose tumoral-α (TNF-α), resistina, adiponectina e leptina (10). A alteração do depósito de gordura, principalmente o tecido adiposo branco, poderia modificar a secreção desses hormônios, como liberar maior concentração de adiponectina e menor concentração de TNF-α, melhorando a sensibilidade à insulina em diversos tecidos, como o muscular e o hepático.
Essas mudanças endocrinometabólicas pode-
riam promover maior expectativa de vida (11,12).
Hipótese da redução da produção de espécie reativa
de oxigênio e atenuação dos danos oxidativos
As espécies reativas de oxigênio são formadas pela respi-
ração celular. De todo o oxigênio utilizado pelas células
na respiração, cerca de 2% dos átomos ficarão apenas
parcialmente reduzidos por aceitar um só elétron.
As principais espécies reativas de oxigênio resultantes são
o ânion superóxido (O2-), o peróxido de hidrogênio (H2O2) e o radical hidroxil (OH-) que muito reativas e que, por isso, oxidam parcialmente com outras moléculas que se encontrem próximas, tais como lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. Além disso, as espécies
reativas de oxigênio ativam um fator transcricional
pró-inflamatório denominado NF-κB, responsável pela
transcrição de proteínas pró-inflamatórias como TNF-α
e inteterleucinas 1, 2 e 6.
Os danos oxidativos, como a ativação de genes pró-
inflamatórios, causados por essas espécies reativas de
oxigênio estão fortemente relacionados ao envelheci-
mento e à patogênese de diversas doenças crônicas não
transmissíveis, como aterosclerose, diabetes, artrite reu-
matoide, desordens neurodegenerativas e câncer .
O mecanismo pelo qual a restrição calórica diminui
a formação das espécies reativas de oxigênio ainda não
está estabelecido; no entanto, a RC parece promover
melhora nos danos oxidativos, como a supressão da ex-
pressão e a ativação do NF-κB. Além disso, melhora o
sistema de reparação do DNA celular .
TEORIAS MOlECUlARES DO MECAnISMODE ATUAçãO DA RESTRIçãO CAlóRICA nA
lOngEvIDADE
Muitos dos efeitos da restrição calórica parecem ser me-
diados pela regulação dos genes envolvidos no reparo
celular, na resistência ao estresse e na proteção contra
danos oxidativos, assim como genes responsáveis pela
redução na mediação da inflamação e na prevenção de
algumas alterações da expressão gênica que ocorrem
com a idade .
Algumas teorias surgiram e vários caminhos de sinalização celular têm sido relacionados à longevidade.
Uma das primeiras vias de sinalização proposta foi a diminuição das concentrações de glicose determinada pela adenosina monofosfato cíclico (AMP cíclico), dependente da via da proteína quinase A (PKA), a qual sinaliza a disponibilidade da glicose para células .
Outra via de sinalização foi encontrada em levedu-
ras, nas quais se descobriu que o efeito determinante
da longevidade era mediado pela indução de um gene
chamado silent information regulator 2 (regulador de
informação silenciosa, ou apenas Sir2) que codifica
uma enzima, a histona desacetilase dependente de ni-
cotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) (20). Estu-
dos de proteômica comparada mostraram que a Sir2
pertence a uma classe de proteínas chamadas sirtuínas.
Em mamíferos, há sete genes de sirtuínas, e a sirtuína 1
(SIRT1) é a mais parecida com Sir2 .
Sabe-se que, em mamíferos, a restrição calórica au-
menta as concentrações de SIRT1 e sua expressão, en-
quanto a atividade biológica parece mediar a atividade
de importantes reguladores de transcrição do metabo-
lismo como forkhead transcription factor (FOXO1),
peroxisome prolifarator-activated receptor α (PPARα),
peroxisome prolifarator-activated receptor γ (PPARγ),
PPARγ coactivator-1α (PGC-1α) (22).
No fígado, a SIRT1 desacetecila e ativa PGC-1α, que interage com
FOXO1, no qual induz a ativação da gliconeogênese e
diminui a glicólise (23). No tecido muscular, a SIRT1
ativa PGC-1α, induzindo a biogênese mitocondrial e
aumentando a oxidação de ácidos graxos . No te-
cido adiposo branco, suprime a atividade transcricional
do PPARγ, levando ao aumento da mobilização de gor-
dura e à diminuição da adipogênese . As SIRT3
e SIRT4 parecem desempenhar papéis importantes no
funcionamento da mitocôndria.
Na presença de restrição calórica, ocorre a ativação da nicotinamide phospho-
ribosyltransferase (NAMPT) que catalisa a síntese de
nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD). Concen-
trações elevadas de NAMPT levam ao aumento mito-
condrial de NAD+ que promove a proteção ao estresse
genotóxico e morte celular (24). O papel preciso das
sirtuínas na regulação da longevidade ainda não está to-
talmente elucidado, mas os estudos realizados até agora
mostraram que essas proteínas apresentam papel funda-
mental na determinação da longevidade.
RESTRIçãO CAlóRICA EM MODElOS AnIMAIS
Em 1935, McCay e cols. publicaram pela primeira vez
o efeito da restrição calórica (RC) em ratos. O estudo
observou que, quando a restrição calórica era executada
após a puberdade, os ratos apresentavam vida prolongada
e atenuação das severidades de doenças crônicas (25).
Sabe-se que, em roedores, a redução calórica de
30% a 60% menos que o ad libitum imediatamente após
a puberdade (seis meses) causou um aumento propor-
cional de 30% a 60% na expectativa de vida máxima,
enquanto uma redução de 44% na ingestão calórica na
idade adulta (12 meses) estendeu a expectativa de vida
máxima em somente 10% a 20% (26).
Estudos conduzidos em camundongos atestaram
que a restrição calórica aumenta a longevidade impe-
dindo ou retardando a ocorrência das doenças crônicas
como: arteriosclerose, cardiomiopatia, diabetes, doenças
autoimunes, câncer, Alzheimer e Parkinson .
Camundongos transgênicos com elevada concentração de hormônio do crescimento mostraram que a restrição calórica parece promover alterações nas adipocinas, pois foram observados aumento da adiponectina e diminuição nos níveis séricos de interleucina-6 (IL-6),
triacilgliceróis, colesterol e melhor sensibilidade à insulina .
Outro estudo realizado por Guo e cols., em 2002, observou que camundongos homozigotos paraa apolipoproteína E (ApoE (-/-)) que se alimentavam
com uma dieta restritiva em calorias (60% menos que o
ad libitum) tinham diminuição significativa nas lesões
ateroscleróticas quando comparados a camundongos que não foram submetidos à restrição calórica. Além disso, camundongos (ApoE (-/-)) com restrição calórica apresentavam diminuição significativa do estresse oxidativo na parede da aorta, contribuindo para um efeito antiaterogênico .
Estudos avaliando o efeito da restrição calórica no
sistema imune parecem ser dependentes da ativação de
linfócito T e macrófagos, pois ambos são responsáveis
pelo tipo e extensão da resposta imune. Em modelos
animais, a restrição calórica parece retardar o início das
doenças autoimunes dependentes de linfócito-T e ma-
crófagos como artrite reumatoide e lúpus eritomatoso
sistêmico. Estudo em modelo animal para lúpus erito-
matoso sistêmico e com doença renal como desfecho
observou que a restrição calórica de 40%, quando ini-
ciada com seis semanas de vida, retardava o aparecimen-
to da doença renal autoimune .
A restrição calórica parece diminuir a neurodegeneração no cérebro causada pela doença de Alzheimer e
Parkinson (30,31). Estudo realizado em primatas indu-
zidos à doença de Parkinson demonstrou menor déficit
motor naqueles com restrição calórica de 30% quando
comparados a primatas que ingeriram uma dieta nor-
mal. Na análise neuroquímica, observou-se também
que as concentrações de dopamina e de dois de seus
metabólitos estavam mais elevadas no grupo com res-
trição calórica .
Patel e cols. examinaram o efeito da restrição caló-
rica com duração de 6 a 14 semanas em camundongos
transgênicos para a doença de Alzheimer. Houve di-
minuição substancial de 50% na imunorreatividade da
beta-amioide, peptídeo que se acumula na massa cere-
bral nesta doença (31).
RESTRIçãO CAlóRICA EM HUMAnOs
Ainda não está estabelecido se a restrição calórica teria
o mesmo efeito benéfico sobre a longevidade de huma-
nos que tem sobre os animais. Sabe-se que a restrição
calórica dispara um mecanismo de proteção da vida em
animais de vida curta, tais como roedores, que permite
que sobrevivam a períodos de escassez alimentar. Contudo, a existência desse mesmo mecanismo em humanos não é conhecida. Entretanto, a escassez de comida durante a Segunda Guerra Mundial foi associada a uma diminuição de mortalidade por doença coronariana em
países europeus (32).
Um estudo foi feito na Biosfera 2, local projetado para ser autossuficiente e ecologicamente controlado, em que oito participantes ficaram enclausurados du-
rante dois anos. Durante 18 meses, esses participantes tiveram uma dieta com restrição da ingestão calórica de 22% (2.500 kcal/dia para 1.925 kcal/dia). Observou-se redução do índice de massa corporal, além de redução de fatores de risco metabólicos para doenças coronarianas, tais como perfil lipídico e pressão sanguínea .
Resultados de estudos (34-36) realizados nos membros da Caloric Restriction Society, isto é, pessoas que
fazem restrição calórica por livre arbítrio, foram publicados recentemente. O grupo de restrição calórica tinha um consumo de 1.800 kcal/dia (30% menos caloria quando comparado à dieta típica americana, pareado para sexo e idade). Essa limitação durou aproximada-
mente seis anos e meio.
Além da restrição calórica, era realizada uma dieta baseada na alta ingestão de frutas, vegetais, leite e derivados, proteína derivada da soja e baixo consumo de alimentos refinados. Os dados foram comparados com os dados de um grupo que seguia uma alimentação típica americana. Foi observado que o grupo com restrição calórica tinha menor porcentagem de gordura corporal, pressão sanguínea sistólica e diastólica menor, assim como melhor perfil lipídico, aumento da sensibilidade à insulina, baixos níveis de marcadores inflamatórios e baixa concentração de triiodotironina.
Um programa de pesquisa denominado CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects
of Reducing Calorie Intake), ainda em andamento,que envolve três centros de estudos: Tufts University,
Pennington Biomedical Research Center e WashingtonUniversity, está sendo realizado a fim de estudar me-
lhor o efeito da restrição calórica em humanos (37-41).
A fase 1 do estudo consiste em três estudos pilotospara determinar a viabilidade de se investigar o efeito
da restrição calórica em pessoas da comunidade, viven-
do livremente.
O estudo na Universidade de Tufts teve
12 meses de duração com 25% de restrição calórica da
dieta, com indivíduos (homens e mulheres) entre 24 e
42 anos de idade, saudáveis e com sobrepeso (IMC 25
a 29,9 kg/m2). O estudo em Pennington também teve
12 meses de duração com 25% de restrição calórica em
homens e mulheres saudáveis entre 25 e 50 anos de
idade.
O estudo da Universidade de Washington en-
volveu homens e mulheres saudáveis e com sobrepe-
so, entre 50 e 60 anos de idade e com duração de 12
meses com 20% de restrição calórica. Os resultados da
fase 1 em Pennington, após seis meses de duração, ape-
nas apresentaram diminuição de 10% do peso corporal,
diminuição significativa da temperatura corporal, na
triiodotiroxina (T3), gordura corporal, tecido adiposo
visceral e tecido adiposo subcutâneo, tamanho da célula
adiposa, gordura intra-hepática, insulina de jejum e me-
lhora significativa da sensibilidade à insulina (37-39).
Os resultados da fase 1 em Washington com 12 meses
de duração foram: redução de 10,7% no peso corporal
e diminuição do IMC de 27,2 para 24,4 kg/m2. Houve
também uma redução significativa da gordura corpo-
ral, gordura visceral, gordura subcutânea abdominal,
concentração de leptina, insulina e glicemia de jejum.
A sensibilidade à insulina também aumentou significati-
vamente em resposta à restrição calórica .
A fase 2 do projeto CALERIE envolvendo os mes-
mos centros de pesquisas já está em andamento. Essa
fase terá duração de 24 meses e uma maior inclusão de
indivíduos eutróficos e saudáveis, com idade entre 25 e
40 anos, com 25% de restrição calórica. Os resultados
dessas pesquisas serão finalizados no ano de 2011.
Embora a restrição calórica pareça ser benéfica e os
resultados fornecidos pelos estudos demonstrem van-
tagens para o sistema cardiovascular e metabolismo da
glicose e lipídeos, um estudo avaliando a massa óssea
observou diminuição significativa da densidade mineral
óssea total do quadril (-2,2%) e na densidade mineral
óssea da coluna lombar (-2,2%) em comparação a indi-
víduos saudáveis.
A restrição calórica está associada, ainda, à diminui-
ção no metabolismo energético e à redução da taxa do
metabolismo basal; no entanto, esse efeito é contro-
verso, pois poderia estar relacionado à perda de peso
e adaptação metabólica dos tecidos muscular e adiposo
. Além disso, não é possível determinar um ponto
de corte seguro para restrição calórica, uma vez que há
diferentes fatores que a influenciam como, por exem-
plo: composição corporal, diferença do gasto energéti-
co total segundo estágio de vida e gênero e a duração
da restrição calórica .
Adicionalmente, para se avaliar o real efeito da res-
trição calórica na longevidade, seria necessário caracte-
rizar e identificar novos marcadores do envelhecimento
que estejam relacionados à adaptação do sistema neuro-
endócrino, prevenção da inflamação e proteção contra
os prejuízos do estresse oxidativo que poderiam ajudar
a predizer morbidade e mortalidade na população em
geral .
Por outro lado, os efeitos benéficos observados nos
estudos em humanos podem também estar relacionados
a hábitos alimentares e de vida mais saudáveis. Portanto,
seria necessário comparar, idealmente por meio de ensaios
clínicos randomizados, o efeito da redução na ingestão
alimentar e a alteração na qualidade da dieta, uma vez que
ambos parecem ser concomitantes. Mesmo que a restri-
ção calórica pareça aumentar a expectativa de vida e maxi-
mizar a longevidade humana, a adesão à restrição calórica
por período de tempo prolongado seria incerta .
COnClUSãO
O efeito da restrição calórica na longevidade em hu-
manos ainda não está bem estabelecido. As informa-
ções disponíveis sugerem que a redução de 20% a 30%
de calorias na dieta parece diminuir o risco de desen-
volvimento de doenças crônicas não transmissíveis;
no entanto, mais estudos são necessários para que os
mecanismos celulares e moleculares responsáveis pelos
efeitos terapêuticos da restrição calórica sejam identi-
ficados. Além disso, é necessário diferenciar os efeitos
benéficos da restrição calórica daqueles relacionados a
hábitos alimentares e de vida saudáveis.
Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse
científico neste estudo.
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