Tradução do inglês para português
Envelhecimento do sistema imune como fator prognóstico para a longevidade humana Anis Larbi1, Claudio Franceschi2, Dawn Mazzatti3, Rafael Solana4, Anders Wikby5 e Graham Pawelec6 1 Universidade de Tübingen, Center for Medical Research, Tübingen, Alemanha; 2 Centro Interdepartamental "L. Galvani" (CIG), Universidade de Bologna, e do Departamento de Pesquisa Gerontológica, Centro de Pesquisa Nacional Italiano sobre o Envelhecimento (INRCA), Ancona, Itália; 3 Unilever Corporativa de Pesquisa, Colworth Park, Sharnbrook, Reino Unido; 4 Departamento de Biologia Celular, Fisiologia, e Imunologia da Universidade de Cordoba, Córdoba, Espanha; 5 Departamento de Ciências Naturais e Biomedicina da Faculdade de Ciências da Saúde, Jönköping University, Jönköping, na Suécia, e 6 Universidade de Tübingen, Center for Medical Research, Tübingen, Alemanha anis.larbi @ medizin.uni-tuebingen.de
Abstrato
Acumulando dados estão documentando uma relação inversa entre o estado imunológico, resposta à vacinação, saúde e longevidade, sugerindo que o sistema imunológico se torna menos eficaz com o avançar da idade e que este é clinicamente relevante. Os mecanismos e as conseqüências da idade associada à alterações imunológicas, imunossenescência designados, são brevemente revistos aqui. Longevidade Humana, Genética, e Inflamação
Esperança média de vida à nascença de Homo sapiens não exceder 40-45 anos até que um par de séculos atrás, mesmo em países mais desenvolvidos, embora a sobrevivência de um pequeno número de pessoas muito idosas, mesmo em sociedades "primitivas" está bem documentado. No entanto, o envelhecimento de grande parte da população é um fenômeno muito recente, que surgiu como uma conseqüência da redução da mortalidade infantil e melhorar a assistência médica e condições ambientais (127). Doenças infecciosas têm sido uma ameaça generalizada para a sobrevivência ao longo da evolução, assim forte resposta imunológica e inflamação no início da vida têm desempenhado um papel importante na sobrevivência dos seres humanos no ambiente implacável que era comum aos nossos antepassados. Assim, podemos supor que genes e variantes genéticas associadas com fortes respostas imunes e inflamação foram selecionados positivamente, porque eles provavelmente contribuiu para garantir a sobrevivência até a idade reprodutiva. De fato, estudos sobre a evolução do sistema imunológico indicam que as respostas ao estresse, imunidade e inflamação são profundamente interligados e constituem uma rede integrada de defesa capaz de lidar com a maioria dos fatores de estresse, incluindo antígenos microbianos (37, 79).
Nesta história evolutiva e, com base em dados coletados nos últimos 15 anos em centenários e de estudos longitudinais de vida livre seres humanos, dois dos melhores modelos para estudar o envelhecimento saudável ea longevidade em humanos (34, 78), argumentamos que exposição ao longo da vida a uma variedade de agentes infecciosos, por um período muito mais tempo do que se encontrou durante a evolução humana (carga antigênica crônica) é uma grande influência dirigindo o envelhecimento do sistema imunológico (33, 85). "Imunossenescência" é o termo cunhado para a idade-associadas diminuíram competência imunológica que torna os indivíduos mais suscetíveis à doença e aumenta a morbidade e mortalidade por doenças infecciosas em idosos em comparação com os jovens (18, 42, 60, 85, 123). A natureza da imunossenescência será discutido na próxima seção. O principal resultado observado na velhice é a diminuição da imunidade adaptativa e aumento de baixo grau estado inflamatório crônico, que tem sido referido como Inflamm-envelhecimento (32), um processo que os impactos sobre o meio interno do corpo, alterando a sua composição ao longo do tempo (27) (a mudança não só das células imunes, mas também de seus "microambiente"). Dentro dessa perspectiva, a carga antigênica crônica e inflamm-envelhecimento são fortes candidatos como grandes forças motrizes da taxa de envelhecimento e da patogenia das principais doenças relacionadas à idade (16, 17, 119). Inflamm-envelhecimento é o resultado final desse processo caracterizado pela ativação de macrófagos e expansão de clones específicos (megaclones) de linfócitos T dirigidos para antígenos de vírus comuns como o citomegalovírus (CMV) ou vírus Epstein-Barr (EBV) (Figura 1 ; Refs 31, 49, 81, 85, 116).. Todos esses fenômenos têm um forte componente genético, como mostrado por estudos em pessoas de idade e centenários, que coletivamente estabelecido que a freqüência de diversas variantes (polimorfismos) de genes importantes envolvidos na resposta imune e inflamação estão presentes em uma freqüência diferente em longa vida pessoas em comparação com indivíduos jovens (Figura 1;. Refs 23, 41, 96, 97, 116). Dentro deste cenário, as mudanças relacionadas à idade na composição corporal (perda de massa muscular / massa óssea e aumento da massa gorda) (84), o crescimento insulina fator 1/insulin caminho (36), bem como fenômenos inflamatórios que ocorrem no sistema nervoso central sistema também são emergentes como influências críticas sobre o desenvolvimento da fragilidade e as principais doenças relacionadas à idade (59, 121, 124).
Ver versão maior (28K): Nesta janela Em uma nova janela
FIGURA 1.Effect da herança genética e do envelhecimento sobre o sistema imunológico
A genética do envelhecimento e longevidade são bastante incomuns e têm peculiaridades específicas e inesperada (15). Em primeiro lugar, por exemplo, o polimorfismo mesmo gene pode ter diferentes (benéfica ou prejudicial) efeitos em diferentes idades, um fenômeno que propusemos chamar "timing alelo complexo" (15). Na verdade, variantes genéticas que são aparentemente neutras em tenra idade mostram um papel muito diferente biológica na velhice e muito antiga em termos de fenômenos como apoptose, proliferação celular e senescência celular. Este é o caso de um polimorfismo comum no códon 72 da p53 codificação TP53 gene, uma proteína desempenha um papel crucial no reparo do DNA, apoptose, parada do ciclo celular, e senescência. Esta substituição de arginina (Arg) para prolina (Pro), localizado no domínio polyproline ricos, modula parada de crescimento celular e ativação da apoptose e tem sido estudado em relação à biologia do câncer e longevidade extrema (113). A variante Arg é associada a uma maior suscetibilidade a estresse oxidativo induzido por apoptose, enquanto que a variante Pro é associado com uma maior tendência a parada do ciclo celular e senescência. No entanto, isso se aplica apenas às células de doadores de idade em que se torna progressivamente mais evidentes com a idade, mas não é visto em células de doadores jovens (7). Segundo, uma homozigotia aumentada, provavelmente relacionada com a profunda remodelação relacionadas com a idade, foi encontrado em vários sítios polimórficos no DNA de pessoas de idade e centenários (ao contrário da vantagem aceita de heterozigosidade para a sobrevivência na idade mais jovem) (10, 15). Um exemplo é a recente identificação e caracterização de um anteriormente "anônimo" polimorfismo inter-Alu associado à longevidade humana como um microssatélites TG / CA na quarta intron do gene YTHDF2. Genotipagem um total de 285 sujeitos de diferentes idades (17-109 anos) revelou que um aumento significativo de homozigose foi encontrado no centenários (10).
Recentes avanços metodológicos levaram a um melhor entendimento da base genética da imunossenescência. Recombinante usando camundongos isogênicos, é possível detectar locos de características quantitativas (QTLs) que estão na base relacionadas com a idade de involução do timo. Abordagens têm sido desenvolvidas para permitir o mapeamento de alta resolução destes QTLs e realizar a identificação direta de genes candidatos. É provável que, dada a complexidade do desenvolvimento do sistema imunológico, o número de células envolvidas na resposta imunológica (e especialmente as alterações no sistema imunológico com o envelhecimento), múltiplos loci genéticos, e muitos genes contribuirá para mudanças relacionadas à idade em imunidade (46). Além disso, estudos recentes investigando os mecanismos moleculares associados com o envelhecimento do timo mostrou a necessidade de tomar as variáveis biológicas, como sexo e dieta em conta quando se estuda o papel da genômica nas vias moleculares responsáveis pela involução do timo (62). O uso de organismos modelo facilita testes de hipóteses diferentes sobre o papel da genética na resposta imune. Usando linhas cromossomo várias substituição de Drosophila melanogaster derivada de uma população natural, Lesser et al. (58) encontrou uma variação genética significativa entre as linhas na resposta imune a E. coli, mostrando melhora, nenhuma mudança, ou um declínio com a idade. No geral, os dados sugerem que loci diferentes contribuíram para a variação nas respostas imunes em cada idade, de acordo com o modelo de acumulação de mutação de senescência. Em camundongos, após o desafio LPS, verificou-se que 500 genes foram ativados em macrófagos de indivíduos jovens e velhos, mas mais de 150 foram ativados somente no velho ou só nos jovens (12).
Mesmo que ainda não sabem como esses fenômenos gerais (timing alelo complexas e relacionadas com a idade aumento de homozigose) pode ser, é razoável prever que a genética da longevidade é provavelmente muito mais complexo do que o anteriormente previsto.
Centenários são capazes de neutralizar os efeitos nocivos do envelhecimento Inflamm ativando uma variedade de anti-inflamatórios redes, como os que envolvem a interleucina-10 (IL-10) e fator transformador-β1 crescimento, mas ainda se beneficiar da ação de imunidade necessária para manter a saúde, resistindo doenças infecciosas (27, 114).
Assim centenários estão equipados com variantes de genes que lhes permitem otimizar o balanço entre as citocinas pró e anti-inflamatórios e outros mediadores envolvidos na inflamação (11, 35). De fato, marcadores genéticos relacionados com um fenótipo pró-inflamatório associado com as principais doenças relacionadas à idade, foram encontrados para ser sub-representadas na centenários, enquanto que aquelas associadas com atividade antiinflamatória são mais altamente representados no centenários, confirmando que o equilíbrio de pro- e mecanismos anti-inflamatórios durante o envelhecimento é em grande parte sob controle genético (114). Assim, pode-se prever que uma propensão genética para produzir quantidades excessivas de fatores inflamatórios associada a uma resposta anti-inflamatória insuficiente irá desempenhar um papel importante no desenvolvimento de patologias fragilidade e age-related na vida (pós-reprodutiva) mais tarde, apesar de sendo de proteção da vida (reprodução) mais cedo. Imunossenescência e Inflamm-envelhecimento, por intimamente mudar o microambiente do corpo, tem efeitos sistêmicos em uma variedade de órgãos e sistemas e devem ser previstas e conceituada dentro de uma perspectiva ampla, tal como o proposto pela Biologia de Sistemas, uma abordagem que pode nos ajudar a compreender sua complexidade e, possivelmente, para a formulação racional anti-imunossenescência estratégias (9, 106). Para este fim, uma visão geral das múltiplas facetas da imunossenescência será dada na próxima seção sobre mudanças relacionadas à idade em inata e adaptativa funções imunes.
Primeira linha de defesa: Imunidade Inata
Imunossenescência é o nome dado ao global associado à idade disfunções imunológicas (23, 33, 42, 51, 82). Há várias hipóteses para explicar o processo de envelhecimento, o mesmo é verdadeiro para imunossenescência (41, 85). Praticamente todas as células do sistema imune pode sofrer imunossenescência, o que pode levar à erosão geral das capacidades imunológico. Animais diferentes (4, 38) e modelos in vitro (75, 86) comprovar a existência de imunossenescência em seres humanos. Embora tenha sido geralmente aceito que alguns aspectos da imunidade inata são bem preservados no envelhecimento (87, 100), as evidências acumuladas na última década suporta a existência de alterações relacionadas à idade nos componentes celulares do sistema imune inato, incluindo natural killer (NK), fagócitos e células dendríticas (DC), que são importantes para o aumento da susceptibilidade dos indivíduos idosos a doenças infecciosas.
Células NK As células NK são células citotóxicas que desempenham um papel significativo na defesa inata contra células infectadas por vírus e, possivelmente, tumores, e estudos recentes sustentam a hipótese de que a alta citotoxicidade NK associados com o envelhecimento saudável e longevidade, enquanto que os associados de baixa citotoxicidade NK com aumento da morbidade e mortalidade por infecções, aterosclerose e má resposta à vacinação contra influenza (FIGURA 2;. Refs 8, 72, 99, 76). Transdução de sinal ineficiente foi encontrado para ser associado com diminuição da citotoxicidade de células NK em idosos (65, 99). Por exemplo, tem sido demonstrado que o CD94-NKG2A via inibitória de sinalização está intacta em células NK de idosos, apesar de uma diminuição na expressão CD94-NKG2A (63), sugerindo um aumento da eficiência de inibição de sinalização e diminuiu a ativação de sinalização a nível celular. Além disso, a expressão de receptores inibitórios-killer (KIR), que são mais específicos para as células NK, foi demonstrado que o aumento no envelhecimento (110). Células NK expressam um conjunto complexo de receptores de ativação e de inibição, o conhecimento detalhado dos quais só agora está emergindo, o que é necessário para formar uma idéia clara do papel das alterações nas células NK em idosos (8, 63, 99). Até agora, apenas um estudo estabeleceu a freqüência dos genes KIR / pseudogenes e genótipos KIR em indivíduos saudáveis idosos e jovens (na população irlandesa). No entanto, nenhuma associação significativa entre a expressão do gene KIR e envelhecimento foram encontrados. É a hipótese de que alterações das funções KIR pode aumentar a susceptibilidade a infecções ou cânceres, e, assim, um estudo semelhante precisa ser feita em não-saudáveis, indivíduos idosos comparados com indivíduos saudáveis (67). Outros aspectos da função das células NK, tais como a secreção de quimiocinas ou interferon-γ (IFN-γ) em resposta a IL-2 são também diminuiu em idosos (66). As células NK têm um papel importante na imuno-vigilância, e quaisquer alterações na sua função vai influenciar a suscetibilidade a patógenos e controle de desenvolvimento de câncer (77).
Ver versão maior (40K): Nesta janela Em uma nova janela
FIGURA 2.Impaired função da imunidade inata em indivíduos com idade Só funciona desregulado discutidos nesta revisão são exibidos. Linhas tracejadas indicam uma diminuição da função, enquanto linhas sólidas indicam uma ativação excessiva da função. NK, células natural killer, TLR, toll-like receptors; GM-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos; TREM-1 receptor, provocando expresso em células mielóides-1; ROS, espécies reativas de oxigênio; PGE2, a prostaglandina-E2; DC , células dendríticas; PI3K, quinase fosfatidilinositol-3; MHC, complexo principal de histocompatibilidade.
Neutrófilos O número e capacidade fagocitária de neutrófilos está bem preservada em idosos. No entanto, certas outras características funcionais de neutrófilos de indivíduos idosos, como a produção de ânion superóxido, quimiotaxia, e apoptose em resposta a certos estímulos, são reduzidos (FIGURA 2Go;. Ref 40). Tem sido sugerido que uma diminuição na transdução de sinal de determinados receptores podem estar envolvidos no funcionamento defeituoso de neutrófilos com a idade avançada (30). Em particular, o desencadeamento de ativar receptores tais como Toll-like receptor-4 (TLR4), fator estimulante de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF), e receptor provocando expresso em células mielóides-1 resulta em uma diminuição da resposta em indivíduos idosos associados transdução de sinal alteradas e mudanças na estrutura, dinâmica e função de sinalização lipídica jangada-dependente nessas células (28, 107). Da mesma forma, anti-apoptóticas sinais entregue pela GM-CSF não conseguiu resgatar da apoptose de neutrófilos em idosos (29).
Monócitos / macrófagos O número de monócitos no sangue periférico não muda substancialmente com a idade, embora haja uma diminuição do número de precursores de macrófagos e macrófagos da medula óssea (90). Em macrófagos, fagocitose, produção de espécies reativas de oxigênio, quimiotaxia, e resposta à função TLR são alteradas com o envelhecimento (42, 90). Uma recente avaliação de expressão TLR e função dos monócitos de adultos mais velhos concluiu que a função TLR1 / 2 é alterada, provavelmente devido a defeitos na sinalização (FIGURA 2Go; Ref 112.). Estas consequências do envelhecimento na expressão TLR humanos e pode prejudicar a função de ativação da resposta imune e contribuir para respostas mais pobres da vacina e maior morbidade e mortalidade por doenças infecciosas em adultos mais velhos. A redução da classe II de histocompatibilidade maior expressão (MHC) é pensado para ser responsável pela apresentação de antígenos por macrófagos diminuiu com a idade (44, 90, 117). A hiper-produção de prostaglandina E2 por macrófagos ativados pelo menos em parte explica a expressão de superfície reduzida do MHC classe II (90).
Células dendríticas As células dendríticas (DC) são as principais células apresentadoras de antígenos (APC) responsável por iniciar uma resposta imune adaptativa. Tem sido demonstrado que a DC manter a sua função de apresentação de antígenos, com o envelhecimento saudável (61), enquanto a DC de pessoas idosas frágeis mostrar alterações nas moléculas co-estimulatórias (FIGURA 2Go;. Ref 1). Além disso, o envelhecimento é associado com uma redução no número de DC derivadas de precursores mielóides (18), que também têm um fenótipo mais maduro e uma diminuição da capacidade de produção de IL-12 com a idade (17, 108). Outras funções, como macropinocytosis, endocyto-sis, a resposta para quimiocinas, e secreção de citocinas são prejudicados, provavelmente como conseqüência da ativação diminuição da via fosfatidilinositol-3 quinase (2). Juntos, estes dados sugerem que algumas disfunções associadas à idade imunológico podem se originar de funções prejudicadas DC.
Outras células Outras células que participam na imunidade inata também precisam de mais investigação para compreender plenamente o papel de cada um e o significado biológico de quaisquer alterações relacionadas à idade. Natural killer T (NKT), as células que expressam uma CD1d restrito receptor de células T (TCR) têm um TCR semi-invariante usando o Vα24Jα18 genes em humanos e são, portanto, denominado invariante NKT (INKT) células. Essas células têm sido implicados em diversas reações imunológicas, que vão desde auto-tolerância e desenvolvimento de auto-imunidade às respostas a patógenos e tumores. Estudos recentes mostraram uma redução do número de células com o envelhecimento INKT (72, 89), sugerindo a sua contribuição para a protecção diminuiu contra certos patógenos, como bactérias gram-negativas (125).
Senescência linfócitos
Longevidade e linfócitos: o que aprendemos a partir de estudos longitudinais A OCTO e NONA imunológico estudos longitudinais representam estudos populacionais do sueco octo-e nonagenários para estabelecer fatores preditivos para a longevidade (123), no contexto dos parâmetros funcionais e incapacidade medido também nesses estudos. O estudo imunológico OCTO identificado um perfil de risco imunológico (IRP) preditivo de mortalidade subseqüente (FIGURA 3). O PIA foi caracterizado por parâmetros imunes composta por altos níveis de células T CD8 +, baixos níveis de células T CD4 + e células CD19 + B, uma relação CD4-to-CD8 invertido, e resposta proliferativa pobres para con-canavalin A (26). No estudo NONA subseqüentes, o IRP incluídas características de imunossenescência, reconhecida como aumento do número de memória diferenciada tarde e efetoras CD8 + CD28 células T e os números esgotado de células ingênua de que são capazes de reconhecer e combater novos antígenos (Figura 3; Ref. 121). Extensa análise para procurar as associações entre esta IRP e vários parâmetros psicossocial revelou que o IRP foi associada apenas com evidência de infecção CMV persistente, tornando-se prevalente em pessoas muito idosas (78, 121). Portanto, CMV parece ter um impacto mais insidiosa sobre o sistema imunológico do que se acreditava e também em comparação com outros vírus herpes examinados nestes estudos (78). A acumulação de um grande número de CMV-específicos células T CD8 + (122), bem como a constatação de que a maioria das expansões clonais no velho muito estão associados com CMV, tem prestado um apoio adicional para a hipótese de que o CMV contribui significativamente para o desenvolvimento de um IRP e, portanto, constitui um marcador eficiente do imunossenescência em idosos (81, 93).
Ver versão maior (31K): Nesta janela Em uma nova janela
3.Interplay FIGURA entre o IRP, inflamação de baixo grau, e comprometimento cognitivo na mortalidade
O aumento na circulação de mediadores inflamatórios como citocinas e proteínas de fase aguda parece contribuir para a inflamação de baixo grau observado com o envelhecimento. Alterações relacionadas à idade nas respostas à estimulação também contribuem para baixo grau de inflamação, alterando o nível de mediadores pró-inflamatórios tais como TNF-α e IL-6. Por causa de sua associação com casos patológicos e doenças crônicas, mediadores inflamatórios também podem agir como biomarcadores ou fatores de risco para doenças associadas a idade e preditores de mortalidade (revisto em Ref. 52). No estudo NONA imunológico, o IRP foi também analisada no contexto de baixo grau de inflamação (124). A inflamação IRP e de baixo grau foram consideradas importantes preditores independentes de sobrevivência, um resultado que não foi significativamente afetada pelo estado de saúde dos indivíduos. Os resultados sugerem que os processos fisiológicos do envelhecimento das células T imunossenescência e baixo grau de inflamação são de importância crucial na sobrevivência de fim de vida (124) e sugerir uma seqüência de estágios para os indivíduos IRP que parece começar no início da vida com infecção por CMV, seguido por homeostática de células T mudanças com a geração de CD8 + CD28-grandes expansões de células efetoras, uma diminuição no número de células CD4 + T, e, eventualmente, o desenvolvimento de um IRP (FIGURA 3Go). Isto é acompanhado por um processo inflamatório de baixo grau na vida muito tarde, apoiando a hipótese de que imunossenescência é impulsionado por uma carga antigênica crônica, CMV, em particular.
Células T no nível populacional O número progressivamente reduzido de células ingênuo na periferia com o aumento da idade está associado com a atrofia do timo, que ocorre com o envelhecimento. No entanto, ainda é debatido se atrofia do timo é responsável por linfopoiese reduzido (21). No entanto, o tratamento de camundongos velhos com a IL-7 tem sido relatada a aumentar a produção tímica, sugerindo que os níveis de intratímicas de IL-7 tem um efeito crítico sobre a produção de células T (5). Old macacos rhesus também responder positivamente a este tratamento, como mostrado por CD4 aumentou + e CD8 + T e um aumento transitório do número do subconjunto ingênuo, sugerindo que o mesmo pode ser verdade para os seres humanos. IL-7-tratados macacos velhos responderam significativamente melhor vacina contra a gripe do que os controles (4).
Apesar de algumas funções das células T são diminuiu com a idade, outros são mantidas ou melhoradas, este último exemplificado pela memória CMV-específicos de células T população, que pode ocupar um quarto ou mais da totalidade das células T repertório (81, 82) . Estas células CD8 + exibir o CD28-CCR7-CD45RA + + CD57 + KLRG fenótipo de células diferenciadas final T (Tabela 1; Ref 80.). No entanto, algumas dessas células, que incluem os CD8 + CMV-específicos de células T, ainda respondem a certos estímulos (3). Resultados recentes indicam que os antígenos CMV induzir maior produção de IFN γ em células T CD4 + em indivíduos muito idosos em comparação com indivíduos jovens. A análise comparativa dos pp65 respostas específicas a longo prazo revelaram que portadores CD8 + e CD4 a um menor grau + CMV-específicos de células T de memória se expandem durante a vida (115). É provável que os mediadores imunes, tais como citocinas podem desempenhar um papel na manutenção da funcionalidade de memória das células T e de sobrevivência. IL-15 é conhecida por promover a sobrevivência da célula CD8 + de memória e de expansão e foi recentemente mostrado para induzir downregulation CD28 (13). Apesar de IL-15 pode ser considerada como um fator associado com o acúmulo de células T CD8 +, que foi recentemente demonstrado que a fase final de diferenciação CD8 população + é o único a virar mais lentamente nos idosos em comparação com os jovens e, portanto, se acumulam na periferia (120). Globalmente, a expansão de células T específicas para CMV não favorece a entrega de ingênuo células T para a periferia (49). Uma intervenção putativa para restaurar uma distribuição equilibrada subconjunto de células T seria a esgotar o excesso e, possivelmente, disfuncional CMV células T específicas, mas, ao mesmo tempo manter o controle rigoroso dessa infecção potencialmente perigosos viral. Porque a infecção CMV é assintomática em indivíduos saudáveis, é difícil saber o tempo da primeira infecção, excepto no caso de CMV soronegativos pacientes que recebem um órgão de um doador soropositivo CMV (95). Uma abordagem para entender melhor o papel do CMV ou outros agentes patogénicos na remodelação do sistema imunológico é avaliar o repertório de células T. Sabemos por estudos OCTO / NONA longitudinal que o número de expansões clonais inversamente correlacionada com o tempo de sobrevivência restantes (93). Mais estudos são necessários para esclarecer se este é CMV-específico ou um fenômeno mais geral que ocorrem com o envelhecimento.
Ver esta tabela: Nesta janela Em uma nova janela
Tabela 1.Age relacionados com mudanças na T e células B marcadores e funções
T função das células, ativação e sinalização ao nível celular Principais funções conhecidas para diminuir com a idade são IL-2 e T a proliferação de células (Tabela 1Go;. Ref 60). Esta evidência in vitro sugerem uma deficiência na expansão clonal in vivo após o reconhecimento do antígeno, em parte, explicar associado à idade maior susceptibilidade a infecções, doenças auto-imunes e câncer. Apesar de células T-expressão do receptor é mantido com a idade, outros co-receptores, como o CD28 molécula co-estimulatória são perdidas (25) e poderia explicar os níveis mais baixos de ativação (109). Um estado cheio de ativação de células T só é alcançado quando uma sinapse imune é formado, o que facilita a ligação de um pequeno número de células-T receptores e outras moléculas (39). Para este fim, microdomínios de membrana chamada de "rafts", que são altamente móveis através da membrana, permitem que a polarização de proteínas no local da sinapse imunológica (39, 103). Alcançando assim o limite de ativação é dependente de funções balsa ao invés de puramente dependente do número de moléculas expressas no nível celular (22). No entanto, uma deficiência em funções jangada que explicaria, pelo menos em parte, a jusante de sinalização alterações, tais como aqueles observados na cascata de sinalização inicial, a translocação de fatores de transcrição para o núcleo, e transcrição do gene (53, 54, 75). Os eventos de sinalização prejudicada em indivíduos com idade, que interferiu com a formação da sinapse imunológica, estão representados na FIGURA 4.
Ver versão maior (90K): Nesta janela Em uma nova janela
FIGURA 4.Age associada alterações no nível immunosynaptic Para a ativação, as células T requer sustentada contato físico com APC. O mais próximo contatos ocorrem no cluster ativação central supramolecular (cSMAC), onde a sinalização positiva é facilitada pela membrana jangada-estruturas associadas (22). Outros receptores / moléculas estão localizados na SMAC periféricos e migram para o cSMAC a regular ativação (39). Aqui, somente as moléculas de sinalização / vias que são conhecidos para mostrar mudanças relacionadas à idade são mostrados (53). CD4-CD8-ou associados LCK recrutas e proteína ativa Zeta-associado de 70 kDa (ZAP-70) e fosfolipase Cγ-1 (PLCγ-1) sobre a exclusão de CD45. PLCγ-1 está envolvido no metabolismo de cálcio e ativação da proteína quinase C, enquanto ZAP-70 fosforila o linker de células T ativadas (LAT). A última está associada a várias moléculas, incluindo Vav, influenciando rearranjos do citoesqueleto (22). Juntas, essas mudanças na expressão (E), fosforilação (P), ou de recrutamento (R) ativação diferencial causa de quinases mitogen-activated protein (MAPK) e translocação de fatores de transcrição NF-kB, incluindo, NF-AT e AP-1 para o núcleo (53, 54). Este é diminuída em idosos células T e afeta diretamente a expansão clonal devido a IL-2 diminuição da produção. Todos estes eventos são dependentes jusante a montante, tais como alterações de viscosidade e integridade da membrana, que também mudam com a idade (75). Desequilibrada sinalização negativa envolvendo receptores inibitórios, como KIR2DL2 ou receptores NK pode explicar os defeitos na transmissão do sinal. O papel da senescência associada marcadores como assassino G1 receptor celular lectina-like (KLRG1), a morte programada 1 (PD-1) e CD57, assim como a região de homologia Src 2 de domínio contendo fosfatase 1 (SHP-1) em relacionadas com a idade de activação prejudicada ainda é desconhecida (30).
B função das células e vacinação As disfunções relacionadas à idade imunológico descritas acima podem, em parte, influenciam a eficiência das estratégias de vacinação em idosos (74, 104). Embora 70-90% dos indivíduos <65 anos estejam protegidos após vacinação contra influenza, apenas 10-30% dos idosos frágeis são protegidos (43). Isto é em parte devido ao fato de que os anticorpos produzidos por células B velhos são normalmente de baixa afinidade, fornecendo proteção menos eficiente em comparação com indivíduos jovens (Tabela 1Go; Ref 56.). A mudança de classe e recombinação somática necessária para a produção de anticorpos e diversidade são prejudicadas em seres humanos com idade (38). Células B linfopoiese também é reduzida, o que leva a um aumento na porcentagem de células antígeno-experientes em comparação com recém-produzido células B ingênuo, em paralelo com a situação com as células T. Há uma diferenciação inadequado de pré-B a partir de células pró-células B, que está associado com a geração reduzida de células B imaturas (71). Há também evidências sugerindo uma mudança na seleção de células B levando a maior frequência de células auto-reativas com o envelhecimento (48). Este impacto direto sobre a imunidade humoral. A vacinação é o melhor tratamento profilático para a população idosa, e pesquisas futuras precisa levar em conta as características dos indivíduos com idade para o desenho de novas vacinas. Um bom exemplo é o uso de adjuvantes na composição da vacina para aumentar a sua eficiência. Na próxima seção, vamos rever alguns dos importantes mediadores extrínsecos de imunidade que pode ser mais facilmente direcionados para uso em idosos para a prevenção da senescência imunológico porque pertencem ao estilo de vida em vez da categoria farmacológica.
Influência extrínseca relativa à imunidade
Estresse Embora os fatores que iniciam o estresse psicológico e físico diferem, as formas em que o impacto do sistema imunitário são semelhantes e incluem a ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA eixo) eo simpático-adrenal-medular eixo (SAM), sendo que ambos influenciar o sistema imunológico (128). Aumento do estresse psicológico no envelhecimento ocorre em paralelo com a ativação significativa do eixo HPA (19, 64, 111). A ativação persistente do eixo SAM nas respostas de estresse crônico e na depressão prejudica a resposta imunológica e contribui para o desenvolvimento ea progressão de alguns tipos de câncer (92). Pacientes estressados e deprimidos têm reduzido mitógeno estimulado a proliferação de linfócitos, altos níveis de proteínas de fase aguda, IL-1, IL-6 e TNF-α. Tanto o stress ea depressão estão associadas com diminuição da citotóxicos atividades de células T e NK, o que poderia afetar imunovigilância de tumores, e os eventos que modulam o desenvolvimento ea acumulação de mutações somáticas e instabilidade genômica (64, 92) que influenciam a longevidade totalmente (118) .
Embora uma associação entre o envelhecimento e os níveis de cortisol é observado, o mecanismo preciso pelo qual alterações no sistema neuroendócrino podem ter impacto sobre a imunidade no envelhecimento não é claramente identificada. Há evidências sugerindo que o cortisol pode atuar pelo aumento de células T susceptibilidade à apoptose, como no caso de indivíduos imunocomprometidos (93). A cascata (GC) de glicocorticóides é um candidato quando o seu suposto papel importante na síntese da supressão de citocinas pró-inflamatórias pelo trauma inata braço seguinte é considerado (83), e pode ser útil para reduzir a inflamação associada à idade de baixo grau.
Sleep / atividade física Associado à idade desregulação do sono é um fenômeno comum (6). Ratos privados de sono exibir uma série de anomalias fisiológicas, eventualmente levando à morte. A perda de defesas do hospedeiro tem sido sugerida com base na ocorrência de sepse em longo prazo ratos privados de sono (24), bem como alterações na mediadores imunes, incluindo aumento dos níveis plasmáticos de IL-1β (20), necrose tumoral-solúveis α receptor 1 e IL-6 (98), e flutuações em IFN-γ (20). Perda de sono aguda também parece ser um forte estímulo da liberação de hormônio do estresse, incluindo cortisol (69). Além disso, alterações metabólicas associadas à privação do sono incluem hiperfagia, aumento dos níveis de glicemia de jejum e resistência à insulina (101). Este último parâmetro associado com altos níveis de marcadores de inflamação é bem documentada em populações idosas (73).
Uma das estratégias mais utilizadas para melhorar a imunocompetência em adultos mais velhos é através da atividade física moderada (126). Os efeitos imunomoduladores do exercício incluem uma mudança na produção de T helper1 e T helper 2 citocinas, células NK melhorada e de células T, atividade e melhora as respostas de anticorpos (50). Além disso, a atividade física pode aumentar a imunidade através da liberação de fatores neuroendócrinos (88). Além disso, o exercício pode aumentar a imunidade através de efeitos indiretos sobre variáveis psicossociais, como depressão e humor, atenuando a influência negativa desses fatores sobre a imunocompetência. Estudos de intervenção humana exercício mostram uma redução causal nos marcadores inflamatórios, incluindo a proteína C reativa (14). Devido aos muitos outros benefícios para a saúde benéficos associados com o exercício moderado regular, recomendações para melhorar os níveis de atividade física são amplamente prescritos na população idosa (51).
Nutrição Fatores nutricionais desempenham um papel importante nas respostas imunes de saudável, bem como os indivíduos imunocomprometidos. Desnutrição energético-protéica é comum nos idosos e pode ser um fator importante na influência diminuída resposta imune (45, 57, 68). Além disso, infecções (cada vez mais prevalente em idosos), mesmo quando leves, podem comprometer o estado nutricional ou levar a recompartmentalization de oligoelementos, como parte da resposta adaptativa aguda. Isso pode levar a uma espiral de imunidade comprometida e infecções exacerbado.
Mais recentemente, foi sugerido que os lipídios são mediadores muito importante de funções celulares (47, 102). Porque as membranas celulares são compostas principalmente de fosfolipídios, ácidos graxos e colesterol e porque estes são os primeiros elementos em contato com os radicais livres, uma mudança na composição ou qualidade dos lipídios da membrana podem influenciar o destino da célula. Ácido eicosapentaenóico (EPA) infusão induziu uma diminuição dose-dependente na explosão respiratória de neutrófilos apenas em indivíduos de idade associada a uma maior incorporação de EPA no plasma e células mononucleares do que em indivíduos mais jovens (91). Defeitos na sinalização associadas com o envelhecimento (FIGURA 4Go) têm uma origem comum, ou seja, a membrana. Mudando a composição lipídica extrínsecos irá influenciar diretamente eventos intrínsecos por causa da difusão natural de lipídios em membranas celulares (42). Cada lipídios tem um efeito específico sobre as funções do celular, e os lipídios mesmo pode ter efeitos diferentes dependendo da idade do indivíduo (55, 91).
Embora a nutrição, a função imunológica e infecção são claramente inter-relacionados, não é simples questão de quantificar essas relações (70). Alguns agentes usados em estudos de intervenção estão listadas na Tabela 2. A maioria de nossa compreensão atual refere-se a estados de deficiência de nutrientes e infecções agudas, e muitas vezes as investigações ocorrem em ambientes paciente hospitalizado. Poucos estudos têm sido realizados sobre os resultados primários, como infecção / inflamação gravidade / resistência ou a qualidade dos pontos de acabar com a vida. Embora estes são potencialmente de grande relevância, a redundância enorme e pleiotropia do sistema imunológico torna difícil prever as consequências ao nível do organismo.
Ver esta tabela: Nesta janela Em uma nova janela
Tabela 2.Attempts para restaurar a imunidade no idoso
Considerações Finais
Imunossenescência é um fenômeno complexo que ocorre como conseqüência da incompreendida múltiplas alterações na hematopoiese desenvolvimento das células, imunológico e na diferenciação e função celular. O sistema imune adaptativo é particularmente afetada pela involução do timo, reduzindo a geração de novas células T, e pelos efeitos da exposição a longo prazo de células T periféricos a uma variedade de estímulos antigênicos para um período mais longo do que o esperado com base em a história evolutiva dos H. sapiens. A combinação do acúmulo de defeitos moleculares e celulares em vários níveis de respostas imunes com resultados tão antigênico crônico de carga na situação paradoxal de um sistema imunológico que é concomitante hiper-ativada (Inflamm-envelhecimento) e com defeito. Nós sugerimos que uma hipótese unificadora para explicar essas mudanças pode ser encontrada dentro do paradigma de retenção ou exacerbação da imunidade inata juntamente com desregulação ou disfunção da imunidade adaptativa. Dissecando biomarcadores utilizados para distinguir o envelhecimento saudável da idade patologias associadas ou fenômenos tais como fragilidade, demência, câncer, doenças auto-imunes, e aumento da susceptibilidade a infecções indica que a maioria destes são imuno-relacionados e são bons indicadores para a sobrevivência / mortalidade. A hipótese acima requer rigorosos testes em humanos, a partir do qual a realização de estudos longitudinais com imunológica detalhada e não-imunológicos acompanhamento e causa da morte de dados são urgentemente necessárias. Neste contexto, os dados disponíveis sugerem que o papel das infecções assintomáticas supostamente, especialmente com CMV, na remodelação do sistema imunológico e que influenciam o estado inflamatório deve ser uma consideração principal, juntamente com o fundo genético, para ajudar a explicar a longevidade inter-individual diferencial. De intervenção, porque deficiências imunológicas são observados depois de vários anos e décadas, a necessidade de estudos de longo prazo ao invés de tratamentos aguda devem ser reconhecidos. O número de idosos está aumentando acentuadamente, e suas necessidades estão crescendo rapidamente. Uma melhor compreensão da disfunção imune irá ajudar a evitar doenças associadas à idade e fragilidade, com o resultado que a freqüência de pessoas com deficiência idosos é diminuído. Imunossenescência é atualmente um fator prognóstico para a longevidade humana, e, portanto, uma apreciação mais sofisticada de disfunção imune contribuirá para aumentar a qualidade de vida da população idosa.
Abstrato
Acumulando dados estão documentando uma relação inversa entre o estado imunológico, resposta à vacinação, saúde e longevidade, sugerindo que o sistema imunológico se torna menos eficaz com o avançar da idade e que este é clinicamente relevante. Os mecanismos e as conseqüências da idade associada à alterações imunológicas, imunossenescência designados, são brevemente revistos aqui. Longevidade Humana, Genética, e Inflamação
Esperança média de vida à nascença de Homo sapiens não exceder 40-45 anos até que um par de séculos atrás, mesmo em países mais desenvolvidos, embora a sobrevivência de um pequeno número de pessoas muito idosas, mesmo em sociedades "primitivas" está bem documentado. No entanto, o envelhecimento de grande parte da população é um fenômeno muito recente, que surgiu como uma conseqüência da redução da mortalidade infantil e melhorar a assistência médica e condições ambientais (127). Doenças infecciosas têm sido uma ameaça generalizada para a sobrevivência ao longo da evolução, assim forte resposta imunológica e inflamação no início da vida têm desempenhado um papel importante na sobrevivência dos seres humanos no ambiente implacável que era comum aos nossos antepassados. Assim, podemos supor que genes e variantes genéticas associadas com fortes respostas imunes e inflamação foram selecionados positivamente, porque eles provavelmente contribuiu para garantir a sobrevivência até a idade reprodutiva. De fato, estudos sobre a evolução do sistema imunológico indicam que as respostas ao estresse, imunidade e inflamação são profundamente interligados e constituem uma rede integrada de defesa capaz de lidar com a maioria dos fatores de estresse, incluindo antígenos microbianos (37, 79).
Nesta história evolutiva e, com base em dados coletados nos últimos 15 anos em centenários e de estudos longitudinais de vida livre seres humanos, dois dos melhores modelos para estudar o envelhecimento saudável ea longevidade em humanos (34, 78), argumentamos que exposição ao longo da vida a uma variedade de agentes infecciosos, por um período muito mais tempo do que se encontrou durante a evolução humana (carga antigênica crônica) é uma grande influência dirigindo o envelhecimento do sistema imunológico (33, 85). "Imunossenescência" é o termo cunhado para a idade-associadas diminuíram competência imunológica que torna os indivíduos mais suscetíveis à doença e aumenta a morbidade e mortalidade por doenças infecciosas em idosos em comparação com os jovens (18, 42, 60, 85, 123). A natureza da imunossenescência será discutido na próxima seção. O principal resultado observado na velhice é a diminuição da imunidade adaptativa e aumento de baixo grau estado inflamatório crônico, que tem sido referido como Inflamm-envelhecimento (32), um processo que os impactos sobre o meio interno do corpo, alterando a sua composição ao longo do tempo (27) (a mudança não só das células imunes, mas também de seus "microambiente"). Dentro dessa perspectiva, a carga antigênica crônica e inflamm-envelhecimento são fortes candidatos como grandes forças motrizes da taxa de envelhecimento e da patogenia das principais doenças relacionadas à idade (16, 17, 119). Inflamm-envelhecimento é o resultado final desse processo caracterizado pela ativação de macrófagos e expansão de clones específicos (megaclones) de linfócitos T dirigidos para antígenos de vírus comuns como o citomegalovírus (CMV) ou vírus Epstein-Barr (EBV) (Figura 1 ; Refs 31, 49, 81, 85, 116).. Todos esses fenômenos têm um forte componente genético, como mostrado por estudos em pessoas de idade e centenários, que coletivamente estabelecido que a freqüência de diversas variantes (polimorfismos) de genes importantes envolvidos na resposta imune e inflamação estão presentes em uma freqüência diferente em longa vida pessoas em comparação com indivíduos jovens (Figura 1;. Refs 23, 41, 96, 97, 116). Dentro deste cenário, as mudanças relacionadas à idade na composição corporal (perda de massa muscular / massa óssea e aumento da massa gorda) (84), o crescimento insulina fator 1/insulin caminho (36), bem como fenômenos inflamatórios que ocorrem no sistema nervoso central sistema também são emergentes como influências críticas sobre o desenvolvimento da fragilidade e as principais doenças relacionadas à idade (59, 121, 124).
Ver versão maior (28K): Nesta janela Em uma nova janela
FIGURA 1.Effect da herança genética e do envelhecimento sobre o sistema imunológico
A genética do envelhecimento e longevidade são bastante incomuns e têm peculiaridades específicas e inesperada (15). Em primeiro lugar, por exemplo, o polimorfismo mesmo gene pode ter diferentes (benéfica ou prejudicial) efeitos em diferentes idades, um fenômeno que propusemos chamar "timing alelo complexo" (15). Na verdade, variantes genéticas que são aparentemente neutras em tenra idade mostram um papel muito diferente biológica na velhice e muito antiga em termos de fenômenos como apoptose, proliferação celular e senescência celular. Este é o caso de um polimorfismo comum no códon 72 da p53 codificação TP53 gene, uma proteína desempenha um papel crucial no reparo do DNA, apoptose, parada do ciclo celular, e senescência. Esta substituição de arginina (Arg) para prolina (Pro), localizado no domínio polyproline ricos, modula parada de crescimento celular e ativação da apoptose e tem sido estudado em relação à biologia do câncer e longevidade extrema (113). A variante Arg é associada a uma maior suscetibilidade a estresse oxidativo induzido por apoptose, enquanto que a variante Pro é associado com uma maior tendência a parada do ciclo celular e senescência. No entanto, isso se aplica apenas às células de doadores de idade em que se torna progressivamente mais evidentes com a idade, mas não é visto em células de doadores jovens (7). Segundo, uma homozigotia aumentada, provavelmente relacionada com a profunda remodelação relacionadas com a idade, foi encontrado em vários sítios polimórficos no DNA de pessoas de idade e centenários (ao contrário da vantagem aceita de heterozigosidade para a sobrevivência na idade mais jovem) (10, 15). Um exemplo é a recente identificação e caracterização de um anteriormente "anônimo" polimorfismo inter-Alu associado à longevidade humana como um microssatélites TG / CA na quarta intron do gene YTHDF2. Genotipagem um total de 285 sujeitos de diferentes idades (17-109 anos) revelou que um aumento significativo de homozigose foi encontrado no centenários (10).
Recentes avanços metodológicos levaram a um melhor entendimento da base genética da imunossenescência. Recombinante usando camundongos isogênicos, é possível detectar locos de características quantitativas (QTLs) que estão na base relacionadas com a idade de involução do timo. Abordagens têm sido desenvolvidas para permitir o mapeamento de alta resolução destes QTLs e realizar a identificação direta de genes candidatos. É provável que, dada a complexidade do desenvolvimento do sistema imunológico, o número de células envolvidas na resposta imunológica (e especialmente as alterações no sistema imunológico com o envelhecimento), múltiplos loci genéticos, e muitos genes contribuirá para mudanças relacionadas à idade em imunidade (46). Além disso, estudos recentes investigando os mecanismos moleculares associados com o envelhecimento do timo mostrou a necessidade de tomar as variáveis biológicas, como sexo e dieta em conta quando se estuda o papel da genômica nas vias moleculares responsáveis pela involução do timo (62). O uso de organismos modelo facilita testes de hipóteses diferentes sobre o papel da genética na resposta imune. Usando linhas cromossomo várias substituição de Drosophila melanogaster derivada de uma população natural, Lesser et al. (58) encontrou uma variação genética significativa entre as linhas na resposta imune a E. coli, mostrando melhora, nenhuma mudança, ou um declínio com a idade. No geral, os dados sugerem que loci diferentes contribuíram para a variação nas respostas imunes em cada idade, de acordo com o modelo de acumulação de mutação de senescência. Em camundongos, após o desafio LPS, verificou-se que 500 genes foram ativados em macrófagos de indivíduos jovens e velhos, mas mais de 150 foram ativados somente no velho ou só nos jovens (12).
Mesmo que ainda não sabem como esses fenômenos gerais (timing alelo complexas e relacionadas com a idade aumento de homozigose) pode ser, é razoável prever que a genética da longevidade é provavelmente muito mais complexo do que o anteriormente previsto.
Centenários são capazes de neutralizar os efeitos nocivos do envelhecimento Inflamm ativando uma variedade de anti-inflamatórios redes, como os que envolvem a interleucina-10 (IL-10) e fator transformador-β1 crescimento, mas ainda se beneficiar da ação de imunidade necessária para manter a saúde, resistindo doenças infecciosas (27, 114).
Assim centenários estão equipados com variantes de genes que lhes permitem otimizar o balanço entre as citocinas pró e anti-inflamatórios e outros mediadores envolvidos na inflamação (11, 35). De fato, marcadores genéticos relacionados com um fenótipo pró-inflamatório associado com as principais doenças relacionadas à idade, foram encontrados para ser sub-representadas na centenários, enquanto que aquelas associadas com atividade antiinflamatória são mais altamente representados no centenários, confirmando que o equilíbrio de pro- e mecanismos anti-inflamatórios durante o envelhecimento é em grande parte sob controle genético (114). Assim, pode-se prever que uma propensão genética para produzir quantidades excessivas de fatores inflamatórios associada a uma resposta anti-inflamatória insuficiente irá desempenhar um papel importante no desenvolvimento de patologias fragilidade e age-related na vida (pós-reprodutiva) mais tarde, apesar de sendo de proteção da vida (reprodução) mais cedo. Imunossenescência e Inflamm-envelhecimento, por intimamente mudar o microambiente do corpo, tem efeitos sistêmicos em uma variedade de órgãos e sistemas e devem ser previstas e conceituada dentro de uma perspectiva ampla, tal como o proposto pela Biologia de Sistemas, uma abordagem que pode nos ajudar a compreender sua complexidade e, possivelmente, para a formulação racional anti-imunossenescência estratégias (9, 106). Para este fim, uma visão geral das múltiplas facetas da imunossenescência será dada na próxima seção sobre mudanças relacionadas à idade em inata e adaptativa funções imunes.
Primeira linha de defesa: Imunidade Inata
Imunossenescência é o nome dado ao global associado à idade disfunções imunológicas (23, 33, 42, 51, 82). Há várias hipóteses para explicar o processo de envelhecimento, o mesmo é verdadeiro para imunossenescência (41, 85). Praticamente todas as células do sistema imune pode sofrer imunossenescência, o que pode levar à erosão geral das capacidades imunológico. Animais diferentes (4, 38) e modelos in vitro (75, 86) comprovar a existência de imunossenescência em seres humanos. Embora tenha sido geralmente aceito que alguns aspectos da imunidade inata são bem preservados no envelhecimento (87, 100), as evidências acumuladas na última década suporta a existência de alterações relacionadas à idade nos componentes celulares do sistema imune inato, incluindo natural killer (NK), fagócitos e células dendríticas (DC), que são importantes para o aumento da susceptibilidade dos indivíduos idosos a doenças infecciosas.
Células NK As células NK são células citotóxicas que desempenham um papel significativo na defesa inata contra células infectadas por vírus e, possivelmente, tumores, e estudos recentes sustentam a hipótese de que a alta citotoxicidade NK associados com o envelhecimento saudável e longevidade, enquanto que os associados de baixa citotoxicidade NK com aumento da morbidade e mortalidade por infecções, aterosclerose e má resposta à vacinação contra influenza (FIGURA 2;. Refs 8, 72, 99, 76). Transdução de sinal ineficiente foi encontrado para ser associado com diminuição da citotoxicidade de células NK em idosos (65, 99). Por exemplo, tem sido demonstrado que o CD94-NKG2A via inibitória de sinalização está intacta em células NK de idosos, apesar de uma diminuição na expressão CD94-NKG2A (63), sugerindo um aumento da eficiência de inibição de sinalização e diminuiu a ativação de sinalização a nível celular. Além disso, a expressão de receptores inibitórios-killer (KIR), que são mais específicos para as células NK, foi demonstrado que o aumento no envelhecimento (110). Células NK expressam um conjunto complexo de receptores de ativação e de inibição, o conhecimento detalhado dos quais só agora está emergindo, o que é necessário para formar uma idéia clara do papel das alterações nas células NK em idosos (8, 63, 99). Até agora, apenas um estudo estabeleceu a freqüência dos genes KIR / pseudogenes e genótipos KIR em indivíduos saudáveis idosos e jovens (na população irlandesa). No entanto, nenhuma associação significativa entre a expressão do gene KIR e envelhecimento foram encontrados. É a hipótese de que alterações das funções KIR pode aumentar a susceptibilidade a infecções ou cânceres, e, assim, um estudo semelhante precisa ser feita em não-saudáveis, indivíduos idosos comparados com indivíduos saudáveis (67). Outros aspectos da função das células NK, tais como a secreção de quimiocinas ou interferon-γ (IFN-γ) em resposta a IL-2 são também diminuiu em idosos (66). As células NK têm um papel importante na imuno-vigilância, e quaisquer alterações na sua função vai influenciar a suscetibilidade a patógenos e controle de desenvolvimento de câncer (77).
Ver versão maior (40K): Nesta janela Em uma nova janela
FIGURA 2.Impaired função da imunidade inata em indivíduos com idade Só funciona desregulado discutidos nesta revisão são exibidos. Linhas tracejadas indicam uma diminuição da função, enquanto linhas sólidas indicam uma ativação excessiva da função. NK, células natural killer, TLR, toll-like receptors; GM-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos; TREM-1 receptor, provocando expresso em células mielóides-1; ROS, espécies reativas de oxigênio; PGE2, a prostaglandina-E2; DC , células dendríticas; PI3K, quinase fosfatidilinositol-3; MHC, complexo principal de histocompatibilidade.
Neutrófilos O número e capacidade fagocitária de neutrófilos está bem preservada em idosos. No entanto, certas outras características funcionais de neutrófilos de indivíduos idosos, como a produção de ânion superóxido, quimiotaxia, e apoptose em resposta a certos estímulos, são reduzidos (FIGURA 2Go;. Ref 40). Tem sido sugerido que uma diminuição na transdução de sinal de determinados receptores podem estar envolvidos no funcionamento defeituoso de neutrófilos com a idade avançada (30). Em particular, o desencadeamento de ativar receptores tais como Toll-like receptor-4 (TLR4), fator estimulante de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF), e receptor provocando expresso em células mielóides-1 resulta em uma diminuição da resposta em indivíduos idosos associados transdução de sinal alteradas e mudanças na estrutura, dinâmica e função de sinalização lipídica jangada-dependente nessas células (28, 107). Da mesma forma, anti-apoptóticas sinais entregue pela GM-CSF não conseguiu resgatar da apoptose de neutrófilos em idosos (29).
Monócitos / macrófagos O número de monócitos no sangue periférico não muda substancialmente com a idade, embora haja uma diminuição do número de precursores de macrófagos e macrófagos da medula óssea (90). Em macrófagos, fagocitose, produção de espécies reativas de oxigênio, quimiotaxia, e resposta à função TLR são alteradas com o envelhecimento (42, 90). Uma recente avaliação de expressão TLR e função dos monócitos de adultos mais velhos concluiu que a função TLR1 / 2 é alterada, provavelmente devido a defeitos na sinalização (FIGURA 2Go; Ref 112.). Estas consequências do envelhecimento na expressão TLR humanos e pode prejudicar a função de ativação da resposta imune e contribuir para respostas mais pobres da vacina e maior morbidade e mortalidade por doenças infecciosas em adultos mais velhos. A redução da classe II de histocompatibilidade maior expressão (MHC) é pensado para ser responsável pela apresentação de antígenos por macrófagos diminuiu com a idade (44, 90, 117). A hiper-produção de prostaglandina E2 por macrófagos ativados pelo menos em parte explica a expressão de superfície reduzida do MHC classe II (90).
Células dendríticas As células dendríticas (DC) são as principais células apresentadoras de antígenos (APC) responsável por iniciar uma resposta imune adaptativa. Tem sido demonstrado que a DC manter a sua função de apresentação de antígenos, com o envelhecimento saudável (61), enquanto a DC de pessoas idosas frágeis mostrar alterações nas moléculas co-estimulatórias (FIGURA 2Go;. Ref 1). Além disso, o envelhecimento é associado com uma redução no número de DC derivadas de precursores mielóides (18), que também têm um fenótipo mais maduro e uma diminuição da capacidade de produção de IL-12 com a idade (17, 108). Outras funções, como macropinocytosis, endocyto-sis, a resposta para quimiocinas, e secreção de citocinas são prejudicados, provavelmente como conseqüência da ativação diminuição da via fosfatidilinositol-3 quinase (2). Juntos, estes dados sugerem que algumas disfunções associadas à idade imunológico podem se originar de funções prejudicadas DC.
Outras células Outras células que participam na imunidade inata também precisam de mais investigação para compreender plenamente o papel de cada um e o significado biológico de quaisquer alterações relacionadas à idade. Natural killer T (NKT), as células que expressam uma CD1d restrito receptor de células T (TCR) têm um TCR semi-invariante usando o Vα24Jα18 genes em humanos e são, portanto, denominado invariante NKT (INKT) células. Essas células têm sido implicados em diversas reações imunológicas, que vão desde auto-tolerância e desenvolvimento de auto-imunidade às respostas a patógenos e tumores. Estudos recentes mostraram uma redução do número de células com o envelhecimento INKT (72, 89), sugerindo a sua contribuição para a protecção diminuiu contra certos patógenos, como bactérias gram-negativas (125).
Senescência linfócitos
Longevidade e linfócitos: o que aprendemos a partir de estudos longitudinais A OCTO e NONA imunológico estudos longitudinais representam estudos populacionais do sueco octo-e nonagenários para estabelecer fatores preditivos para a longevidade (123), no contexto dos parâmetros funcionais e incapacidade medido também nesses estudos. O estudo imunológico OCTO identificado um perfil de risco imunológico (IRP) preditivo de mortalidade subseqüente (FIGURA 3). O PIA foi caracterizado por parâmetros imunes composta por altos níveis de células T CD8 +, baixos níveis de células T CD4 + e células CD19 + B, uma relação CD4-to-CD8 invertido, e resposta proliferativa pobres para con-canavalin A (26). No estudo NONA subseqüentes, o IRP incluídas características de imunossenescência, reconhecida como aumento do número de memória diferenciada tarde e efetoras CD8 + CD28 células T e os números esgotado de células ingênua de que são capazes de reconhecer e combater novos antígenos (Figura 3; Ref. 121). Extensa análise para procurar as associações entre esta IRP e vários parâmetros psicossocial revelou que o IRP foi associada apenas com evidência de infecção CMV persistente, tornando-se prevalente em pessoas muito idosas (78, 121). Portanto, CMV parece ter um impacto mais insidiosa sobre o sistema imunológico do que se acreditava e também em comparação com outros vírus herpes examinados nestes estudos (78). A acumulação de um grande número de CMV-específicos células T CD8 + (122), bem como a constatação de que a maioria das expansões clonais no velho muito estão associados com CMV, tem prestado um apoio adicional para a hipótese de que o CMV contribui significativamente para o desenvolvimento de um IRP e, portanto, constitui um marcador eficiente do imunossenescência em idosos (81, 93).
Ver versão maior (31K): Nesta janela Em uma nova janela
3.Interplay FIGURA entre o IRP, inflamação de baixo grau, e comprometimento cognitivo na mortalidade
O aumento na circulação de mediadores inflamatórios como citocinas e proteínas de fase aguda parece contribuir para a inflamação de baixo grau observado com o envelhecimento. Alterações relacionadas à idade nas respostas à estimulação também contribuem para baixo grau de inflamação, alterando o nível de mediadores pró-inflamatórios tais como TNF-α e IL-6. Por causa de sua associação com casos patológicos e doenças crônicas, mediadores inflamatórios também podem agir como biomarcadores ou fatores de risco para doenças associadas a idade e preditores de mortalidade (revisto em Ref. 52). No estudo NONA imunológico, o IRP foi também analisada no contexto de baixo grau de inflamação (124). A inflamação IRP e de baixo grau foram consideradas importantes preditores independentes de sobrevivência, um resultado que não foi significativamente afetada pelo estado de saúde dos indivíduos. Os resultados sugerem que os processos fisiológicos do envelhecimento das células T imunossenescência e baixo grau de inflamação são de importância crucial na sobrevivência de fim de vida (124) e sugerir uma seqüência de estágios para os indivíduos IRP que parece começar no início da vida com infecção por CMV, seguido por homeostática de células T mudanças com a geração de CD8 + CD28-grandes expansões de células efetoras, uma diminuição no número de células CD4 + T, e, eventualmente, o desenvolvimento de um IRP (FIGURA 3Go). Isto é acompanhado por um processo inflamatório de baixo grau na vida muito tarde, apoiando a hipótese de que imunossenescência é impulsionado por uma carga antigênica crônica, CMV, em particular.
Células T no nível populacional O número progressivamente reduzido de células ingênuo na periferia com o aumento da idade está associado com a atrofia do timo, que ocorre com o envelhecimento. No entanto, ainda é debatido se atrofia do timo é responsável por linfopoiese reduzido (21). No entanto, o tratamento de camundongos velhos com a IL-7 tem sido relatada a aumentar a produção tímica, sugerindo que os níveis de intratímicas de IL-7 tem um efeito crítico sobre a produção de células T (5). Old macacos rhesus também responder positivamente a este tratamento, como mostrado por CD4 aumentou + e CD8 + T e um aumento transitório do número do subconjunto ingênuo, sugerindo que o mesmo pode ser verdade para os seres humanos. IL-7-tratados macacos velhos responderam significativamente melhor vacina contra a gripe do que os controles (4).
Apesar de algumas funções das células T são diminuiu com a idade, outros são mantidas ou melhoradas, este último exemplificado pela memória CMV-específicos de células T população, que pode ocupar um quarto ou mais da totalidade das células T repertório (81, 82) . Estas células CD8 + exibir o CD28-CCR7-CD45RA + + CD57 + KLRG fenótipo de células diferenciadas final T (Tabela 1; Ref 80.). No entanto, algumas dessas células, que incluem os CD8 + CMV-específicos de células T, ainda respondem a certos estímulos (3). Resultados recentes indicam que os antígenos CMV induzir maior produção de IFN γ em células T CD4 + em indivíduos muito idosos em comparação com indivíduos jovens. A análise comparativa dos pp65 respostas específicas a longo prazo revelaram que portadores CD8 + e CD4 a um menor grau + CMV-específicos de células T de memória se expandem durante a vida (115). É provável que os mediadores imunes, tais como citocinas podem desempenhar um papel na manutenção da funcionalidade de memória das células T e de sobrevivência. IL-15 é conhecida por promover a sobrevivência da célula CD8 + de memória e de expansão e foi recentemente mostrado para induzir downregulation CD28 (13). Apesar de IL-15 pode ser considerada como um fator associado com o acúmulo de células T CD8 +, que foi recentemente demonstrado que a fase final de diferenciação CD8 população + é o único a virar mais lentamente nos idosos em comparação com os jovens e, portanto, se acumulam na periferia (120). Globalmente, a expansão de células T específicas para CMV não favorece a entrega de ingênuo células T para a periferia (49). Uma intervenção putativa para restaurar uma distribuição equilibrada subconjunto de células T seria a esgotar o excesso e, possivelmente, disfuncional CMV células T específicas, mas, ao mesmo tempo manter o controle rigoroso dessa infecção potencialmente perigosos viral. Porque a infecção CMV é assintomática em indivíduos saudáveis, é difícil saber o tempo da primeira infecção, excepto no caso de CMV soronegativos pacientes que recebem um órgão de um doador soropositivo CMV (95). Uma abordagem para entender melhor o papel do CMV ou outros agentes patogénicos na remodelação do sistema imunológico é avaliar o repertório de células T. Sabemos por estudos OCTO / NONA longitudinal que o número de expansões clonais inversamente correlacionada com o tempo de sobrevivência restantes (93). Mais estudos são necessários para esclarecer se este é CMV-específico ou um fenômeno mais geral que ocorrem com o envelhecimento.
Ver esta tabela: Nesta janela Em uma nova janela
Tabela 1.Age relacionados com mudanças na T e células B marcadores e funções
T função das células, ativação e sinalização ao nível celular Principais funções conhecidas para diminuir com a idade são IL-2 e T a proliferação de células (Tabela 1Go;. Ref 60). Esta evidência in vitro sugerem uma deficiência na expansão clonal in vivo após o reconhecimento do antígeno, em parte, explicar associado à idade maior susceptibilidade a infecções, doenças auto-imunes e câncer. Apesar de células T-expressão do receptor é mantido com a idade, outros co-receptores, como o CD28 molécula co-estimulatória são perdidas (25) e poderia explicar os níveis mais baixos de ativação (109). Um estado cheio de ativação de células T só é alcançado quando uma sinapse imune é formado, o que facilita a ligação de um pequeno número de células-T receptores e outras moléculas (39). Para este fim, microdomínios de membrana chamada de "rafts", que são altamente móveis através da membrana, permitem que a polarização de proteínas no local da sinapse imunológica (39, 103). Alcançando assim o limite de ativação é dependente de funções balsa ao invés de puramente dependente do número de moléculas expressas no nível celular (22). No entanto, uma deficiência em funções jangada que explicaria, pelo menos em parte, a jusante de sinalização alterações, tais como aqueles observados na cascata de sinalização inicial, a translocação de fatores de transcrição para o núcleo, e transcrição do gene (53, 54, 75). Os eventos de sinalização prejudicada em indivíduos com idade, que interferiu com a formação da sinapse imunológica, estão representados na FIGURA 4.
Ver versão maior (90K): Nesta janela Em uma nova janela
FIGURA 4.Age associada alterações no nível immunosynaptic Para a ativação, as células T requer sustentada contato físico com APC. O mais próximo contatos ocorrem no cluster ativação central supramolecular (cSMAC), onde a sinalização positiva é facilitada pela membrana jangada-estruturas associadas (22). Outros receptores / moléculas estão localizados na SMAC periféricos e migram para o cSMAC a regular ativação (39). Aqui, somente as moléculas de sinalização / vias que são conhecidos para mostrar mudanças relacionadas à idade são mostrados (53). CD4-CD8-ou associados LCK recrutas e proteína ativa Zeta-associado de 70 kDa (ZAP-70) e fosfolipase Cγ-1 (PLCγ-1) sobre a exclusão de CD45. PLCγ-1 está envolvido no metabolismo de cálcio e ativação da proteína quinase C, enquanto ZAP-70 fosforila o linker de células T ativadas (LAT). A última está associada a várias moléculas, incluindo Vav, influenciando rearranjos do citoesqueleto (22). Juntas, essas mudanças na expressão (E), fosforilação (P), ou de recrutamento (R) ativação diferencial causa de quinases mitogen-activated protein (MAPK) e translocação de fatores de transcrição NF-kB, incluindo, NF-AT e AP-1 para o núcleo (53, 54). Este é diminuída em idosos células T e afeta diretamente a expansão clonal devido a IL-2 diminuição da produção. Todos estes eventos são dependentes jusante a montante, tais como alterações de viscosidade e integridade da membrana, que também mudam com a idade (75). Desequilibrada sinalização negativa envolvendo receptores inibitórios, como KIR2DL2 ou receptores NK pode explicar os defeitos na transmissão do sinal. O papel da senescência associada marcadores como assassino G1 receptor celular lectina-like (KLRG1), a morte programada 1 (PD-1) e CD57, assim como a região de homologia Src 2 de domínio contendo fosfatase 1 (SHP-1) em relacionadas com a idade de activação prejudicada ainda é desconhecida (30).
B função das células e vacinação As disfunções relacionadas à idade imunológico descritas acima podem, em parte, influenciam a eficiência das estratégias de vacinação em idosos (74, 104). Embora 70-90% dos indivíduos <65 anos estejam protegidos após vacinação contra influenza, apenas 10-30% dos idosos frágeis são protegidos (43). Isto é em parte devido ao fato de que os anticorpos produzidos por células B velhos são normalmente de baixa afinidade, fornecendo proteção menos eficiente em comparação com indivíduos jovens (Tabela 1Go; Ref 56.). A mudança de classe e recombinação somática necessária para a produção de anticorpos e diversidade são prejudicadas em seres humanos com idade (38). Células B linfopoiese também é reduzida, o que leva a um aumento na porcentagem de células antígeno-experientes em comparação com recém-produzido células B ingênuo, em paralelo com a situação com as células T. Há uma diferenciação inadequado de pré-B a partir de células pró-células B, que está associado com a geração reduzida de células B imaturas (71). Há também evidências sugerindo uma mudança na seleção de células B levando a maior frequência de células auto-reativas com o envelhecimento (48). Este impacto direto sobre a imunidade humoral. A vacinação é o melhor tratamento profilático para a população idosa, e pesquisas futuras precisa levar em conta as características dos indivíduos com idade para o desenho de novas vacinas. Um bom exemplo é o uso de adjuvantes na composição da vacina para aumentar a sua eficiência. Na próxima seção, vamos rever alguns dos importantes mediadores extrínsecos de imunidade que pode ser mais facilmente direcionados para uso em idosos para a prevenção da senescência imunológico porque pertencem ao estilo de vida em vez da categoria farmacológica.
Influência extrínseca relativa à imunidade
Estresse Embora os fatores que iniciam o estresse psicológico e físico diferem, as formas em que o impacto do sistema imunitário são semelhantes e incluem a ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA eixo) eo simpático-adrenal-medular eixo (SAM), sendo que ambos influenciar o sistema imunológico (128). Aumento do estresse psicológico no envelhecimento ocorre em paralelo com a ativação significativa do eixo HPA (19, 64, 111). A ativação persistente do eixo SAM nas respostas de estresse crônico e na depressão prejudica a resposta imunológica e contribui para o desenvolvimento ea progressão de alguns tipos de câncer (92). Pacientes estressados e deprimidos têm reduzido mitógeno estimulado a proliferação de linfócitos, altos níveis de proteínas de fase aguda, IL-1, IL-6 e TNF-α. Tanto o stress ea depressão estão associadas com diminuição da citotóxicos atividades de células T e NK, o que poderia afetar imunovigilância de tumores, e os eventos que modulam o desenvolvimento ea acumulação de mutações somáticas e instabilidade genômica (64, 92) que influenciam a longevidade totalmente (118) .
Embora uma associação entre o envelhecimento e os níveis de cortisol é observado, o mecanismo preciso pelo qual alterações no sistema neuroendócrino podem ter impacto sobre a imunidade no envelhecimento não é claramente identificada. Há evidências sugerindo que o cortisol pode atuar pelo aumento de células T susceptibilidade à apoptose, como no caso de indivíduos imunocomprometidos (93). A cascata (GC) de glicocorticóides é um candidato quando o seu suposto papel importante na síntese da supressão de citocinas pró-inflamatórias pelo trauma inata braço seguinte é considerado (83), e pode ser útil para reduzir a inflamação associada à idade de baixo grau.
Sleep / atividade física Associado à idade desregulação do sono é um fenômeno comum (6). Ratos privados de sono exibir uma série de anomalias fisiológicas, eventualmente levando à morte. A perda de defesas do hospedeiro tem sido sugerida com base na ocorrência de sepse em longo prazo ratos privados de sono (24), bem como alterações na mediadores imunes, incluindo aumento dos níveis plasmáticos de IL-1β (20), necrose tumoral-solúveis α receptor 1 e IL-6 (98), e flutuações em IFN-γ (20). Perda de sono aguda também parece ser um forte estímulo da liberação de hormônio do estresse, incluindo cortisol (69). Além disso, alterações metabólicas associadas à privação do sono incluem hiperfagia, aumento dos níveis de glicemia de jejum e resistência à insulina (101). Este último parâmetro associado com altos níveis de marcadores de inflamação é bem documentada em populações idosas (73).
Uma das estratégias mais utilizadas para melhorar a imunocompetência em adultos mais velhos é através da atividade física moderada (126). Os efeitos imunomoduladores do exercício incluem uma mudança na produção de T helper1 e T helper 2 citocinas, células NK melhorada e de células T, atividade e melhora as respostas de anticorpos (50). Além disso, a atividade física pode aumentar a imunidade através da liberação de fatores neuroendócrinos (88). Além disso, o exercício pode aumentar a imunidade através de efeitos indiretos sobre variáveis psicossociais, como depressão e humor, atenuando a influência negativa desses fatores sobre a imunocompetência. Estudos de intervenção humana exercício mostram uma redução causal nos marcadores inflamatórios, incluindo a proteína C reativa (14). Devido aos muitos outros benefícios para a saúde benéficos associados com o exercício moderado regular, recomendações para melhorar os níveis de atividade física são amplamente prescritos na população idosa (51).
Nutrição Fatores nutricionais desempenham um papel importante nas respostas imunes de saudável, bem como os indivíduos imunocomprometidos. Desnutrição energético-protéica é comum nos idosos e pode ser um fator importante na influência diminuída resposta imune (45, 57, 68). Além disso, infecções (cada vez mais prevalente em idosos), mesmo quando leves, podem comprometer o estado nutricional ou levar a recompartmentalization de oligoelementos, como parte da resposta adaptativa aguda. Isso pode levar a uma espiral de imunidade comprometida e infecções exacerbado.
Mais recentemente, foi sugerido que os lipídios são mediadores muito importante de funções celulares (47, 102). Porque as membranas celulares são compostas principalmente de fosfolipídios, ácidos graxos e colesterol e porque estes são os primeiros elementos em contato com os radicais livres, uma mudança na composição ou qualidade dos lipídios da membrana podem influenciar o destino da célula. Ácido eicosapentaenóico (EPA) infusão induziu uma diminuição dose-dependente na explosão respiratória de neutrófilos apenas em indivíduos de idade associada a uma maior incorporação de EPA no plasma e células mononucleares do que em indivíduos mais jovens (91). Defeitos na sinalização associadas com o envelhecimento (FIGURA 4Go) têm uma origem comum, ou seja, a membrana. Mudando a composição lipídica extrínsecos irá influenciar diretamente eventos intrínsecos por causa da difusão natural de lipídios em membranas celulares (42). Cada lipídios tem um efeito específico sobre as funções do celular, e os lipídios mesmo pode ter efeitos diferentes dependendo da idade do indivíduo (55, 91).
Embora a nutrição, a função imunológica e infecção são claramente inter-relacionados, não é simples questão de quantificar essas relações (70). Alguns agentes usados em estudos de intervenção estão listadas na Tabela 2. A maioria de nossa compreensão atual refere-se a estados de deficiência de nutrientes e infecções agudas, e muitas vezes as investigações ocorrem em ambientes paciente hospitalizado. Poucos estudos têm sido realizados sobre os resultados primários, como infecção / inflamação gravidade / resistência ou a qualidade dos pontos de acabar com a vida. Embora estes são potencialmente de grande relevância, a redundância enorme e pleiotropia do sistema imunológico torna difícil prever as consequências ao nível do organismo.
Ver esta tabela: Nesta janela Em uma nova janela
Tabela 2.Attempts para restaurar a imunidade no idoso
Considerações Finais
Imunossenescência é um fenômeno complexo que ocorre como conseqüência da incompreendida múltiplas alterações na hematopoiese desenvolvimento das células, imunológico e na diferenciação e função celular. O sistema imune adaptativo é particularmente afetada pela involução do timo, reduzindo a geração de novas células T, e pelos efeitos da exposição a longo prazo de células T periféricos a uma variedade de estímulos antigênicos para um período mais longo do que o esperado com base em a história evolutiva dos H. sapiens. A combinação do acúmulo de defeitos moleculares e celulares em vários níveis de respostas imunes com resultados tão antigênico crônico de carga na situação paradoxal de um sistema imunológico que é concomitante hiper-ativada (Inflamm-envelhecimento) e com defeito. Nós sugerimos que uma hipótese unificadora para explicar essas mudanças pode ser encontrada dentro do paradigma de retenção ou exacerbação da imunidade inata juntamente com desregulação ou disfunção da imunidade adaptativa. Dissecando biomarcadores utilizados para distinguir o envelhecimento saudável da idade patologias associadas ou fenômenos tais como fragilidade, demência, câncer, doenças auto-imunes, e aumento da susceptibilidade a infecções indica que a maioria destes são imuno-relacionados e são bons indicadores para a sobrevivência / mortalidade. A hipótese acima requer rigorosos testes em humanos, a partir do qual a realização de estudos longitudinais com imunológica detalhada e não-imunológicos acompanhamento e causa da morte de dados são urgentemente necessárias. Neste contexto, os dados disponíveis sugerem que o papel das infecções assintomáticas supostamente, especialmente com CMV, na remodelação do sistema imunológico e que influenciam o estado inflamatório deve ser uma consideração principal, juntamente com o fundo genético, para ajudar a explicar a longevidade inter-individual diferencial. De intervenção, porque deficiências imunológicas são observados depois de vários anos e décadas, a necessidade de estudos de longo prazo ao invés de tratamentos aguda devem ser reconhecidos. O número de idosos está aumentando acentuadamente, e suas necessidades estão crescendo rapidamente. Uma melhor compreensão da disfunção imune irá ajudar a evitar doenças associadas à idade e fragilidade, com o resultado que a freqüência de pessoas com deficiência idosos é diminuído. Imunossenescência é atualmente um fator prognóstico para a longevidade humana, e, portanto, uma apreciação mais sofisticada de disfunção imune contribuirá para aumentar a qualidade de vida da população idosa.
Comentários
Postar um comentário