1. Introdução
Envelhecimento normal tem um efeito marcante sobre a imunidade, com a evidência cumulativa indicando que mediada por células imunidade mostra consistentemente relacionadas com a idade diminui em função (Castle, 2000; Miller, 1996).
Imunológico fun-mento é também suscetível ao estresse, com muitos dos mesmo déficit imunológico, são observadas no envelhecimento. Nesta revisão, vamos examinar a evidência para a hipótese de que o estresse agrava os efeitos do envelhecimento sobre o funcionamento imunológico, e que o conse-imune consequências são duradouras e deletérias.
A principal alteração na imunidade mediada por células com envelhecimento em adultos é uma acentuada diminuição nas células T e nd € Ive um aumento das células T de memória. As consequências desta mudança são generalizadas. A diminuição da nd € células T do Ive Resposta Th1 (mediada por células) está associada a de- produção acrescido de interleucina-2 (IL-2) e alto-af- finitude IL-2 receptores, e uma célula T reduzida proliferativa resposta aos antígenos romance.
Com o envelhecimento, a Th1 re- sponse também podem incluir o aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, IL-12, que pode inibir a Resposta Th2 (mediada por anticorpos). No entanto, uma idade aumentar relacionados em células T de memória da resposta Th2 aumenta a produção e secreção de interleucina-10
* Autor correspondente. Fax: +1-773-702-6898. E-mail: hawkley@uchicago.edu (LC Hawkley).
0889-1591 / $ - ver a matéria frente Ó 2004 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados. doi: 10.1016/j.bbi.2003.09.005
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Mudanças relacionadas à idade são importantes para entender porque eles têm implicações para a morbidade e mor- mortalidade. Em uma população de indivíduos com idade entre 86-92 anos, o risco de mortalidade de 2 anos foi três vezes maior (ou seja, 60% vs 20%) em indivíduos identificados por análise de cluster ter baixa resposta das células T proliferativa a mitógenos, baixo número de células B, e CD4 baixo: CD8 (% de baixa CD4þ células, alta% CD8þ células) do que em indivíduos que exibiram a proliferação das células T de alta, o número de células de alta B, e contagem de CD4 relativamente alta: CD8 (Ferguson et al,. , 1995). No seguimento, o perfil de alto risco imunológico foi novamente encontrada para prever a mortalidade nos dois anos seguintes- período nesta mesma população (Wikby et al., 1998). Quando visto como um todo, a diminuições na imunológico função com o envelhecimento em andamento adultos em um lento e moda indomável. Variações individuais nestes trajetórias de queda são evidentes e importantes, No entanto, como ilustrado, por exemplo, Ferguson et al. (1995) e Wikby et al. (1998). Embora genética di- ças são responsáveis por parte dessas diferenças individuais, influências ambientais são inegáveis. Psicológico stress, uma vez pensou ter nenhuma ligação com imunológico função, agora é conhecido por afetar a imunidade através específicas vias autonômicas e neuroendócrinas (Ader et al., 2001). Estressores sociais e psicológicas são uma parte da vida diária e fonte de vida-alterando eventos. Ao longo da vida, os indivíduos encontram numerosos vida estressores. A frequência, os efeitos deletérios e cumulati- lativo carga desses estressores diferem entre os indivíduos porque eles diferem em sua exposição a fatores de estresse, o buffer de estressores por outros, a sua reatividade a estressores, a duração do estresse, ea eficácia dos processos restaurativos do corpo (Cacioppo et al. 2003). Evidências estão começando a acumular que o estresse exacerbar erbates relacionadas com a idade diminui imunológico (Kiecolt-Glaser e Glaser, 2001), mas pouco se sabe sobre o indivíduo diferenças entre os meios pelos quais o estresse afeta imu- nidade. No restante desta revisão, analisamos a evidência de que o estresse, por via de cada portais listados acima, imita, exacerba, e às vezes acelera a-ef defeitos do envelhecimento para produzir efeitos duradouros e deletérios sobre o funcionamento imunológico.
2. Estresse e funcionamento do sistema imunológico em adultos mais velhos
2.1. Exposição ao estresse diferencial
Dada a base social da existência humana, o as pessoas mais estressantes experiências suportar são tipicamente aqueles tensão que ou quebrar conexões sociais. Social , isolamento, rejeição, discriminação, ostracismo, e con- flict são ilustrativos. Eventos negativos interpessoais têm se mostrado poderosos moduladores de imunidade processos (Herbert e Cohen, 1993). Por exemplo, em um amostra de casais mais velhos se casou com uma média de 42 anos,
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Fig. 1. Portais pelos quais o estresse pode exacerbar os efeitos do envelhecimento sobre a função imunológica. Estresse psicológico, que se pensava não têm conexão com imunológico função, é agora conhecido por ter efeitos marcados sobre a imunidade. Estressores psicológicos e sociais são tanto uma parte da vida diária e fonte de vida alterando eventos. Ao longo da vida, os indivíduos encontram numerosos fatores estressores da vida. A frequência, os efeitos deletérios, e cumulativa de carga desses estressores diferem entre os indivíduos, porque eles diferem em sua exposição a fatores de estresse, o buffer de estressores por outros, a sua reatividade a estressores, o duração do estresse, ea eficácia dos processos restaurativos do corpo (Cacioppo et al., 2003). Pesquisas sobre o estresse em adultos mais velhos fornece evidência de que exposição ao estresse aumentado, buffering estresse inadequado, reatividade ao estresse exagerado, duração de estresse prolongado e, possivelmente, diminuiu processos restaurativos têm efeitos que imitam, exacerbam e, possivelmente, acelerar os efeitos do envelhecimento sobre a imunidade. (Nota: Os processos acima são descrito como unidirecional para destacar os efeitos atribuíveis ao estresse por si só.)
a mitógenos; Uchino et al, 1996).. Embora os adultos mais velhos são geralmente tão satisfeito com o apoio de que experi- referência em seus relacionamentos como são os jovens adultos (Car- Stensen, 1992), cuidadores de cônjuges com uma demência relatório de relacionamentos menos e menos apoio, com outros do que fazer controles pareados por idade. Consistente com uma efeito aditivo do estresse e envelhecimento sobre a função imunológica- ing, menos apoio social relatados pelos cuidadores, menor a probabilidade de buffer stress e os maior o declínio na função imunológica ao longo do tempo. Um exemplo de declínio imunológico foi reduzida responsividade a IL-2 e IFN-c pelas células NK de apoio de baixa cuidadores (revisto em Kiecolt-Glaser, 1999). A rela- tiva incapacidade das células NK para aumentar a sua actividade em estímulo é consistente com uma diminuição relacionada à idade em Citotoxicidade NKC. Apoio social também está faltando entre os solitários indi- soas. Consistentes com a pesquisa sobre cuidadores, loneli- ness tem sido associado com baixos níveis de células NK lise (revisto em Kiecolt-Glaser, 1999), e superior níveis de anticorpos EBV medida-a usado para indexar defi- ciencies na imunidade mediada por células (Kiecolt-Glaser et al. 1984). Juntas, as evidências indicam que a crônica
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aspecto da reatividade ao estresse; ver fig. 1, coluna 2) pode contribuir para o diferencial de respostas fisiológicas. Dif- ças na reatividade ao estresse psicológico pode levar um longo prazo pedágio em funcionamento do sistema imunológico. Esta possibilidade foi demonstrado em um estudo animal em que com- iorally''lento''ratos, os que apresentaram maior ansiedade em situações estressantes, exibiu mais rápido relacionadas à idade im- declínios mune do que ratos''rápida''(Guayerbas et al. 2002). Embora os estudos não foram comparáveis realizados em seres humanos, estes resultados suportam a hy- hipótese de que o stress acelera o envelhecimento do sistema imunológico do sistema. Estresse psicológico provoca não só uma imunológico, mas também uma resposta autonômica e neuroendócrina e essas respostas têm um impacto perceptível sobre imunológico função. Na pesquisa examinando as relações entre respostas autonômicas, neuroendócrinas e imunes a stress, descobrimos que a reatividade simpática a psico- estresse lógica (como indexado por ejeção pré-período, ou PEP) previu mais pobres resposta das células T à gripe vaci- ção, r ¼: 68, p <: 05, em uma amostra de mulheres mais velhas (Cacioppo et al., 1998). Mulheres que eram altas sympa- reatores sintéticas também exibiu títulos de anticorpos elevados para EBV (Cacioppo et al., 2002a), consistente com a noção que as respostas exageradas ao estresse são simpáticos associados com a imunidade celular diminuída. Impor- tantly, PEP respostas ao estresse entre esses mais velhos wo- os homens parecem consistentes em aguda tarefas psicológicas (Hawkley et al., 2001) e estáveis ao longo do tempo (Burleson et al., 2002), sugerindo que a reatividade simpática a estressores da vida diária e aborrecimentos podem representar uma mecanismo pelo qual o estresse afeta a função imunológica. Atividade do sistema nervoso simpático aumenta com a idade (Selos e Esler, 2000), e isso pode exacerbar o estresse- relacionados com decréscimos imunológico. O mecanismo exato ligando a atividade exagerada simpático e imunológico decrementa é uma área activa de investigação, mas Friedman e Irwin (1995) fornecem evidências consistentes com a mediação simpática de corticotropina liberando hormonal (CRH) efeitos, e sugerem que anormal CRH regulação no cérebro dos idosos pode produzir ambas relacionadas com a idade aumenta na atividade simpática e diminui no funcionamento imunológico.
2.4. Duração de estresse (recuperação)
Como foi descrito acima, prestação de cuidados de um cônjuge com uma demência diminui imunocompetência.
O estresse da prestação de cuidados pode durar por um longo período de tempo, e, conseqüentemente, a função imunológica diminuída pode também persistem por um longo período (isto é, a duração stress / recuperação;. Esta poderia ser uma temporária decremento imunológico, no entanto, se a função imunológica re- limites quando o estresse de fim de cuidado (ou seja, com luto). Ao contrário, as evidências sugerem que os efeitos imunes associadas com o estresse crônico de
respostas imunes (Irwin, 2002). O envelhecimento está associado com decréscimos na qualidade do sono, incluindo aumento do tempo de passou acordado à noite e diminui em profundidade do sono (Floyd, 2002). Tal como muitos como 50% dos adultos acima de 65 anos se queixam de problemas de sono (Foley et al., 1995), tornando relacionadas ao sono alterações imunológicas uma séria preocupação entre os os idosos. Estresse, solidão, depressão e todos podem tornar o sono menos repousante e restaurador, portanto, diminuição das ishing a eficácia da noite processos restaurativos.
Estamos atualmente conduzindo uma pesquisa longitudinal para examinar a medida em que a diminuição da restor- ative processos (por exemplo, dormir) devido ao stress contribui para o envelhecimento do sistema imunológico ao longo da vida.
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3. Envelhecimento, estresse e imune funcionamento: um resumo
Indivíduos acima de 65 anos são responsáveis por uma crescente pro- parcela da população e uma parcela desproporcional de dias de atendimento médico e internação hospitalar. Infeccioso doenças classificação (por exemplo, gripe, pneumonia, septicemia) entre as 10 principais causas de mortalidade nesses mais velhos em indivíduos, e desempenham um papel no aumento do uso de saúde cuidados de recursos nesta população.
Contribui para o envelhecimento os déficits do sistema imunológico que dão origem à prevalência de doenças infecciosas em adultos mais velhos, e os imuno- efeitos supressivos do composto estresse esse fator de risco.
Pesquisas sobre o estresse em adultos mais velhos fornece evidências de que exposição ao estresse aumentado, buffering estresse inadequado, reatividade ao estresse exagerado, duração de estresse prolongado, e, possivelmente, diminuiu processos restaurativos ter ef- defeitos que imitam, exacerbam, e às vezes acelerar os efeitos do envelhecimento sobre a imunidade.
É, portanto, imper- ative que a natureza específica destes efeitos combinados, bem como os efeitos salubres de sono (e associados processos anabólicos) e buffer de stress, ser determinada.
Envelhecimento normal tem um efeito marcante sobre a imunidade, com a evidência cumulativa indicando que mediada por células imunidade mostra consistentemente relacionadas com a idade diminui em função (Castle, 2000; Miller, 1996).
Imunológico fun-mento é também suscetível ao estresse, com muitos dos mesmo déficit imunológico, são observadas no envelhecimento. Nesta revisão, vamos examinar a evidência para a hipótese de que o estresse agrava os efeitos do envelhecimento sobre o funcionamento imunológico, e que o conse-imune consequências são duradouras e deletérias.
A principal alteração na imunidade mediada por células com envelhecimento em adultos é uma acentuada diminuição nas células T e nd € Ive um aumento das células T de memória. As consequências desta mudança são generalizadas. A diminuição da nd € células T do Ive Resposta Th1 (mediada por células) está associada a de- produção acrescido de interleucina-2 (IL-2) e alto-af- finitude IL-2 receptores, e uma célula T reduzida proliferativa resposta aos antígenos romance.
Com o envelhecimento, a Th1 re- sponse também podem incluir o aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, IL-12, que pode inibir a Resposta Th2 (mediada por anticorpos). No entanto, uma idade aumentar relacionados em células T de memória da resposta Th2 aumenta a produção e secreção de interleucina-10
* Autor correspondente. Fax: +1-773-702-6898. E-mail: hawkley@uchicago.edu (LC Hawkley).
0889-1591 / $ - ver a matéria frente Ó 2004 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados. doi: 10.1016/j.bbi.2003.09.005
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Mudanças relacionadas à idade são importantes para entender porque eles têm implicações para a morbidade e mor- mortalidade. Em uma população de indivíduos com idade entre 86-92 anos, o risco de mortalidade de 2 anos foi três vezes maior (ou seja, 60% vs 20%) em indivíduos identificados por análise de cluster ter baixa resposta das células T proliferativa a mitógenos, baixo número de células B, e CD4 baixo: CD8 (% de baixa CD4þ células, alta% CD8þ células) do que em indivíduos que exibiram a proliferação das células T de alta, o número de células de alta B, e contagem de CD4 relativamente alta: CD8 (Ferguson et al,. , 1995). No seguimento, o perfil de alto risco imunológico foi novamente encontrada para prever a mortalidade nos dois anos seguintes- período nesta mesma população (Wikby et al., 1998). Quando visto como um todo, a diminuições na imunológico função com o envelhecimento em andamento adultos em um lento e moda indomável. Variações individuais nestes trajetórias de queda são evidentes e importantes, No entanto, como ilustrado, por exemplo, Ferguson et al. (1995) e Wikby et al. (1998). Embora genética di- ças são responsáveis por parte dessas diferenças individuais, influências ambientais são inegáveis. Psicológico stress, uma vez pensou ter nenhuma ligação com imunológico função, agora é conhecido por afetar a imunidade através específicas vias autonômicas e neuroendócrinas (Ader et al., 2001). Estressores sociais e psicológicas são uma parte da vida diária e fonte de vida-alterando eventos. Ao longo da vida, os indivíduos encontram numerosos vida estressores. A frequência, os efeitos deletérios e cumulati- lativo carga desses estressores diferem entre os indivíduos porque eles diferem em sua exposição a fatores de estresse, o buffer de estressores por outros, a sua reatividade a estressores, a duração do estresse, ea eficácia dos processos restaurativos do corpo (Cacioppo et al. 2003). Evidências estão começando a acumular que o estresse exacerbar erbates relacionadas com a idade diminui imunológico (Kiecolt-Glaser e Glaser, 2001), mas pouco se sabe sobre o indivíduo diferenças entre os meios pelos quais o estresse afeta imu- nidade. No restante desta revisão, analisamos a evidência de que o estresse, por via de cada portais listados acima, imita, exacerba, e às vezes acelera a-ef defeitos do envelhecimento para produzir efeitos duradouros e deletérios sobre o funcionamento imunológico.
2. Estresse e funcionamento do sistema imunológico em adultos mais velhos
2.1. Exposição ao estresse diferencial
Dada a base social da existência humana, o as pessoas mais estressantes experiências suportar são tipicamente aqueles tensão que ou quebrar conexões sociais. Social , isolamento, rejeição, discriminação, ostracismo, e con- flict são ilustrativos. Eventos negativos interpessoais têm se mostrado poderosos moduladores de imunidade processos (Herbert e Cohen, 1993). Por exemplo, em um amostra de casais mais velhos se casou com uma média de 42 anos,
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L.C. Hawkley, J.T. Cacioppo / Brain, Behavior, and Immunity 18 (2004) 114-119
Fig. 1. Portais pelos quais o estresse pode exacerbar os efeitos do envelhecimento sobre a função imunológica. Estresse psicológico, que se pensava não têm conexão com imunológico função, é agora conhecido por ter efeitos marcados sobre a imunidade. Estressores psicológicos e sociais são tanto uma parte da vida diária e fonte de vida alterando eventos. Ao longo da vida, os indivíduos encontram numerosos fatores estressores da vida. A frequência, os efeitos deletérios, e cumulativa de carga desses estressores diferem entre os indivíduos, porque eles diferem em sua exposição a fatores de estresse, o buffer de estressores por outros, a sua reatividade a estressores, o duração do estresse, ea eficácia dos processos restaurativos do corpo (Cacioppo et al., 2003). Pesquisas sobre o estresse em adultos mais velhos fornece evidência de que exposição ao estresse aumentado, buffering estresse inadequado, reatividade ao estresse exagerado, duração de estresse prolongado e, possivelmente, diminuiu processos restaurativos têm efeitos que imitam, exacerbam e, possivelmente, acelerar os efeitos do envelhecimento sobre a imunidade. (Nota: Os processos acima são descrito como unidirecional para destacar os efeitos atribuíveis ao estresse por si só.)
a mitógenos; Uchino et al, 1996).. Embora os adultos mais velhos são geralmente tão satisfeito com o apoio de que experi- referência em seus relacionamentos como são os jovens adultos (Car- Stensen, 1992), cuidadores de cônjuges com uma demência relatório de relacionamentos menos e menos apoio, com outros do que fazer controles pareados por idade. Consistente com uma efeito aditivo do estresse e envelhecimento sobre a função imunológica- ing, menos apoio social relatados pelos cuidadores, menor a probabilidade de buffer stress e os maior o declínio na função imunológica ao longo do tempo. Um exemplo de declínio imunológico foi reduzida responsividade a IL-2 e IFN-c pelas células NK de apoio de baixa cuidadores (revisto em Kiecolt-Glaser, 1999). A rela- tiva incapacidade das células NK para aumentar a sua actividade em estímulo é consistente com uma diminuição relacionada à idade em Citotoxicidade NKC. Apoio social também está faltando entre os solitários indi- soas. Consistentes com a pesquisa sobre cuidadores, loneli- ness tem sido associado com baixos níveis de células NK lise (revisto em Kiecolt-Glaser, 1999), e superior níveis de anticorpos EBV medida-a usado para indexar defi- ciencies na imunidade mediada por células (Kiecolt-Glaser et al. 1984). Juntas, as evidências indicam que a crônica
L.C. Hawkley, J.T. Cacioppo / Brain, Behavior, and Immunity 18 (2004) 114-119
aspecto da reatividade ao estresse; ver fig. 1, coluna 2) pode contribuir para o diferencial de respostas fisiológicas. Dif- ças na reatividade ao estresse psicológico pode levar um longo prazo pedágio em funcionamento do sistema imunológico. Esta possibilidade foi demonstrado em um estudo animal em que com- iorally''lento''ratos, os que apresentaram maior ansiedade em situações estressantes, exibiu mais rápido relacionadas à idade im- declínios mune do que ratos''rápida''(Guayerbas et al. 2002). Embora os estudos não foram comparáveis realizados em seres humanos, estes resultados suportam a hy- hipótese de que o stress acelera o envelhecimento do sistema imunológico do sistema. Estresse psicológico provoca não só uma imunológico, mas também uma resposta autonômica e neuroendócrina e essas respostas têm um impacto perceptível sobre imunológico função. Na pesquisa examinando as relações entre respostas autonômicas, neuroendócrinas e imunes a stress, descobrimos que a reatividade simpática a psico- estresse lógica (como indexado por ejeção pré-período, ou PEP) previu mais pobres resposta das células T à gripe vaci- ção, r ¼: 68, p <: 05, em uma amostra de mulheres mais velhas (Cacioppo et al., 1998). Mulheres que eram altas sympa- reatores sintéticas também exibiu títulos de anticorpos elevados para EBV (Cacioppo et al., 2002a), consistente com a noção que as respostas exageradas ao estresse são simpáticos associados com a imunidade celular diminuída. Impor- tantly, PEP respostas ao estresse entre esses mais velhos wo- os homens parecem consistentes em aguda tarefas psicológicas (Hawkley et al., 2001) e estáveis ao longo do tempo (Burleson et al., 2002), sugerindo que a reatividade simpática a estressores da vida diária e aborrecimentos podem representar uma mecanismo pelo qual o estresse afeta a função imunológica. Atividade do sistema nervoso simpático aumenta com a idade (Selos e Esler, 2000), e isso pode exacerbar o estresse- relacionados com decréscimos imunológico. O mecanismo exato ligando a atividade exagerada simpático e imunológico decrementa é uma área activa de investigação, mas Friedman e Irwin (1995) fornecem evidências consistentes com a mediação simpática de corticotropina liberando hormonal (CRH) efeitos, e sugerem que anormal CRH regulação no cérebro dos idosos pode produzir ambas relacionadas com a idade aumenta na atividade simpática e diminui no funcionamento imunológico.
2.4. Duração de estresse (recuperação)
Como foi descrito acima, prestação de cuidados de um cônjuge com uma demência diminui imunocompetência.
O estresse da prestação de cuidados pode durar por um longo período de tempo, e, conseqüentemente, a função imunológica diminuída pode também persistem por um longo período (isto é, a duração stress / recuperação;. Esta poderia ser uma temporária decremento imunológico, no entanto, se a função imunológica re- limites quando o estresse de fim de cuidado (ou seja, com luto). Ao contrário, as evidências sugerem que os efeitos imunes associadas com o estresse crônico de
respostas imunes (Irwin, 2002). O envelhecimento está associado com decréscimos na qualidade do sono, incluindo aumento do tempo de passou acordado à noite e diminui em profundidade do sono (Floyd, 2002). Tal como muitos como 50% dos adultos acima de 65 anos se queixam de problemas de sono (Foley et al., 1995), tornando relacionadas ao sono alterações imunológicas uma séria preocupação entre os os idosos. Estresse, solidão, depressão e todos podem tornar o sono menos repousante e restaurador, portanto, diminuição das ishing a eficácia da noite processos restaurativos.
Estamos atualmente conduzindo uma pesquisa longitudinal para examinar a medida em que a diminuição da restor- ative processos (por exemplo, dormir) devido ao stress contribui para o envelhecimento do sistema imunológico ao longo da vida.
L.C. Hawkley, J.T. Cacioppo / Brain, Behavior, and Immunity 18 (2004) 114-119
3. Envelhecimento, estresse e imune funcionamento: um resumo
Indivíduos acima de 65 anos são responsáveis por uma crescente pro- parcela da população e uma parcela desproporcional de dias de atendimento médico e internação hospitalar. Infeccioso doenças classificação (por exemplo, gripe, pneumonia, septicemia) entre as 10 principais causas de mortalidade nesses mais velhos em indivíduos, e desempenham um papel no aumento do uso de saúde cuidados de recursos nesta população.
Contribui para o envelhecimento os déficits do sistema imunológico que dão origem à prevalência de doenças infecciosas em adultos mais velhos, e os imuno- efeitos supressivos do composto estresse esse fator de risco.
Pesquisas sobre o estresse em adultos mais velhos fornece evidências de que exposição ao estresse aumentado, buffering estresse inadequado, reatividade ao estresse exagerado, duração de estresse prolongado, e, possivelmente, diminuiu processos restaurativos ter ef- defeitos que imitam, exacerbam, e às vezes acelerar os efeitos do envelhecimento sobre a imunidade.
É, portanto, imper- ative que a natureza específica destes efeitos combinados, bem como os efeitos salubres de sono (e associados processos anabólicos) e buffer de stress, ser determinada.
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